บทคัดย่อ
โรคไข้เลือดออก เป็นปัญหาทางสาธารณสุขที่สำคัญของโลก เนื่องจากมีผู้ติดเชื้อไวรัสเด็งกี่ซึ่งมีอาการทางคลินิกมากถึง 390 ล้านคนต่อปี โดยทั่วไปคนที่ติดเชื้อไวรัสเด็งกี่จะไม่แสดงอาการ (asymptomatic) แต่มีผู้ติดเชื้อจำนวนหนึ่งที่จะมีอาการทางคลินิก แบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม คือ กลุ่มที่ 1 อาการไม่รุนแรงที่เรียกว่าไข้เด็งกี่ (Dengue Fever, DF) หายได้เองในเวลา 4-7 วัน กลุ่มที่ 2 อาการรุนแรงและอาจถึงแก่ชีวิตได้ เรียกว่า โรคไข้เลือดออก (Dengue hemorrhagic fever/Dengue shock syndrome, DHF/DSS) ซึ่งมีลักษณะสำคัญที่ทำให้เกิดพยาธิสภาพภาวะที่มีการรั่วของสารน้ำออกนอกหลอดเลือดอย่างรวดเร็ว หากไม่ได้รับการรักษาที่เหมาะสมและทันท่วงที อาจถึงแก่ชีวิตได้ สาเหตุการเกิดโรคไข้เลือดออกเกิดจากติดเชื้อไวรัสเด็งกี่ซึ่งอยู่ในกลุ่มของฟลาวิไวรัส มี 4 ซีโรทัยป์ ได้แก่ 1, 2, 3 และ 4 มียุงลายเป็นพาหะนำเชื้อ ยังไม่มีวิธีใดที่สามารถรักษาหรือป้องกันโรคไข้เลือดออกได้ และวัคซีนที่มีใช้ในปัจจุบันยังมีประสิทธิผลจำกัด รวมทั้งเพิ่มความเสี่ยงที่ผู้ได้รับวัคซีนที่ไม่เคยติดไวรัสเด็งกี่มาก่อน ต้องเข้าโรงพยาบาลจากการติดไวรัสเด็งกี่หลังได้รับวัคซีน ทางทีมวิจัยได้ศึกษาโดยนำยาเก่ามารักษาโรคใหม่ (repurposing drugs) โดยการใช้ยาไอเวอร์เมคติน จากผลการศึกษาระยะที่ 2/3 ในผู้ใหญ่ พบว่า ยาไอเวอร์เมคตินมีความปลอดภัยและลดปริมาณโปรตีน NS1 ของไวรัส และมีแนวโน้มลดอัตราการเกิดอาการรุนแรงได้ นอกจากนี้ไม่มียาตัวอื่นที่คาดว่าจะลดระดับเชื้อไวรัสเด็งกี่ในมนุษย์ได้ และการศึกษาครั้งนี้คณะผู้วิจัยจึงตัดสินใจขยายการศึกษาไปสู่อาสาสมัครที่เด็กอายุต่ำกว่า 15 ปี และน้ำหนักตัวตั้งแต่ 15 กิโลกรัมขึ้นไป เนื่องจากเภสัชจลนศาสตร์ในเด็กนั้นแตกต่างจากผู้ใหญ่ (ขนาดยา การดูดซึมของยา การกระจายตัวของยา เมตาโบลิซึมของยา การขับถ่ายยาและความสามารถที่จะกินยาได้ต่อเนื่อง) วัตถุประสงค์เพื่อจะดูความปลอดภัยและประสิทธิภาพทางเภสัชวิทยาเป็นหลัก โดยประเมินจากความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณยากับปริมาณไวรัสในกระแสเลือด และปริมาณโปรตีน NS1 โดยผู้ป่วยเด็กที่ติดเชื้อไวรัสเด็งกี่ได้รับขนาดยาไอเวอร์เมคตินที่แตกต่างกัน (400 μg/kg และ 600 μg/kg) วันละ 1 ครั้ง จำนวน 3 วัน ในกลุ่มน้ำหนักแตกต่างกัน (> 30 kg และ 15-30 kg) ผลการวิเคราะห์ขั้นต้น พบว่า ยาไอเวอร์เมคตินมีความปลอดภัย แต่ปริมาณไวรัสและโปรตีน NS1 ในกระแสเลือด ไม่มีความสัมพันธ์กับปริมาณยาไอเวอร์เมคตินในกระแสเลือด เพื่อยืนยันว่าปริมาณยากับไวรัสมีความสัมพันธ์กันหรือไม่ ผู้วิจัยจะทำการวิเคราะห์ทางเภสัชวิทยาขั้นสูง หากไม่พบความสัมพันธ์ใด ขนาดยา 400 μg/kg วันละครั้ง ต่อเนื่อง 3 วัน จะเป็นขนาดยาที่เหมาะสมในการทดสอบ ในระยะที่ 3 ในผู้ป่วยเด็กต่อไป
บทคัดย่อ
Dengue disease is an important problem in global public health. Annually, 390 people are infected with dengue virus. The majority of infections results in asymptomatic cases. For symptomatic cases, patients will develop either mild dengue fever (DF) or severe dengue hemorrhagic fever (DHF). DF is a self-limiting disease meaning the patients will recover within 4-7 days without any significant intervention. However, DHF patients will eventually develop plasma leakage which may progress into potentially fatal hypovolemic shock known as dengue shock syndrome (DSS) without prompt and adequate fluid management. Dengue disease is caused by dengue virus which belongs to the genus Flavivirus. There are four serotypes of the virus including dengue virus 1, 2, 3 and 4. The virus is transmitted by Aedes mosquitoes. There is no antiviral drug against dengue virus and the only available vaccine has limited efficacy and elevates the risk of hospitalization from dengue disease in seronegative vaccines. We previously conducted a phase 2/3 trial by repurposing ivermectin to treat adult dengue patients. We found that ivermectin was safe, and the drug could significantly speed dengue virus non-structural protein NS1 clearance. In addition, the drug showed a potential efficacy in reducing the severity of the disease. In this study, we primarily evaluated the safety and pharmacology of ivermectin in pediatric dengue patients (age younger than 15 years and weighing more than 15 kilograms). Since ivermectin ingestibility, absorption, metabolism and excretion in pediatric patients were expected to be dissimilar from adult patients, this study was essential for determining the appropriate dose of ivermectin before conducting a trial for evaluating clinical efficacy. Two doses of ivermectin were studied: 400 μg/kg per day for three days and 600 μg/kg per day for three days. The patients in each dosage group were also stratified by weights into two groups including those weighing over 30 kg and those weighing between 15 to 30 kg. Our analyses showed that both doses of ivermectin were safe for treating pediatric dengue patients. However, no dose dependent relationship in efficacy against viral load or NS1 levels were found between the two administered doses. Advanced pharmacological analysis is required to confirm this finding. If the finding is confirmed, the more appropriate dose for phase 3 clinical trials in pediatric patients will be 400 μg/kg per day for three days.
