บทคัดย่อ
เนื่องจากการรับประทานยาไรแฟมปินและยาโดลูเทกราเวียร์ร่วมกันจะทำให้ระดับยาโดลูเทกราเวียร์ลดลง จึงมีคำแนะนำให้รับประทานยาโดลูเทกราเวียร์ วันละ 2 ครั้ง เมื่อมีการใช้ยาร่วมกัน อย่างไรก็ตาม ในผู้ที่มีสุขภาพดี การรับประทานยาโดลูเทกราเวียร์พร้อมกับอาหารจะทำให้ระดับยาเพิ่มขึ้นได้ร้อยละ 33 ถึง 66 จึงเป็นที่มาของการทำการศึกษาเกี่ยวกับผลของยาไรแฟมปินที่มีต่อระดับยาโดลูทิกราเวียร์ 50 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง พร้อมกับอาหาร ซึ่งจะสะดวกกว่าการรับประทานยาโดลูทิกราเวียร์ 50 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในพื้นที่ที่มีทรัพยากรจำกัดซึ่งมีการใช้ยาต้านไวรัสแบบเม็ดรวมของทีโนโฟเวียร์/ลามิวูดีน/โดลูเทกราเวียร์อย่างแพร่หลาย วิธีการวิจัย: โครงการวิจัยนี้เป็นการศึกษาแบบสุ่ม ที่ศูนย์ประสานความร่วมมือระหว่างไทย ออสเตรเลีย เนเธอร์แลนด์ เพื่อการศึกษาวิจัยทางคลินิกด้านโรคเอดส์ (ฮีฟแนท) กรุงเทพมหานคร ประเทศไทย เพื่อดูประสิทธิผล ความปลอดภัยและเภสัชจลนศาสตร์ของยาโดลูทิกราเวียร์ 50 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง ร่วมกับอาหาร เปรียบเทียบกับยาโดลูทิกราเวียร์ 50 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง ในผู้ที่ติดเชื้อไวรัสเอชไอวี-1 ที่เป็นวัณโรคและเริ่มการรักษาด้วยสูตรยาไรแฟมปิน โครงการรับอาสาสมัครผู้ใหญ่ที่ติดเชื้อไวรัสเอชไอวีที่ยังไม่ได้เริ่มยาต้านไวรัส ป่วยเป็นวัณโรคที่ไม่ดื้อยาและมีการรักษาวัณโรคด้วยสูตรยาที่มีไรแฟมปินอย่างต่อเนื่อง จะได้รับการสุ่มเป็น 2 กลุ่ม ได้แก่ กลุ่มทดลองจะได้รับประทานยาโดลูเทกราเวียร์ ขนาด 50 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง พร้อมกับอาหาร โดยได้ยาโดลูเทกราเวียร์ในรูปแบบยาต้านไวรัสเม็ดรวมของทีโนโฟเวียร์/ลามิวูดีน/โดลูเทกราเวียร์ และกลุ่มควบคุมจะได้รับประทานยาโดลูเทกราเวียร์ วันละ 2 ครั้ง โดยได้ยาต้านไวรัสแบบเม็ดรวมข้างต้น ร่วมกับยาโดลูเทกราเวียร์ อีก 1 เม็ด โดยจะทำการตรวจทางเภสัชจลนศาสตร์ ณ สัปดาห์ที่ 4 โดยเก็บตัวอย่างเลือดที่ 8 จุดเวลา ได้แก่ ก่อนรับประทานยา และชั่วโมงที่ 1, 2, 4, 6, 8, 12 และ 24 ชั่วโมงหลังรับประทานยา และมีการตรวจติดตามปริมาณไวรัสเอชไอวีในเลือด (HIV RNA) ค่าการทำงานของตับและค่าการทำงานของไต โดยระดับยาโดลูเทกราเวียร์ใช้การตรวจด้วยวิธี LC-MS/MS และค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ได้รับการคำนวณด้วยโปรแกรม WinNonLin โดยผลลัพธ์หลักเพื่อศึกษาอัตราส่วนค่าเฉลี่ยเรขาคณิต (geometric mean ratios; GMRs) ของระดับยาโดลูเทกราเวียร์ ขนาด 50 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง พร้อมอาหาร เปรียบเทียบกับระดับยาโดลูเทกราเวียร์ ขนาด 50 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง และเพื่อศึกษาร้อยละของอาสาสมัครที่มีระดับยาโดลูเทกราเวียร์ที่ต่ำที่สุด (Cmin) สูงกว่าระดับยาที่เพียงพอที่จะยับยั้งเชื้อเอชไอวีมากกว่าร้อยละ 90 (90% inhibitory concentration (IC90)) ซึ่งถูกกำหนดไว้ที่ 0.064 ไมโครกรัมต่อมิลลิลิตร ผลการศึกษา: ในการศึกษานี้ มีอาสาสมัครทั้งหมด 40 ราย โดยเป็นอาสาสมัครในกลุ่มทดลอง 20 ราย และอาสาสมัครในกลุ่มควบคุม 20 ราย อาสาสมัครส่วนใหญ่เป็นเพศชาย (ร้อยละ 87.5) อายุเฉลี่ยอยู่ที่ 35.6 ปี และน้ำหนักตัวเฉลี่ย 57.5 กิโลกรัม โดยในวันที่เข้าร่วมโครงการ ค่าเฉลี่ยของระดับเม็ดเลือดขาวซีดี 4 เท่ากับ 170 (IQR 45.5-302) เซลล์ต่อมิลลิลิตร และค่าเฉลี่ย Log 10 HIV RNA เท่ากับ 4.96 (IQR 4.23-5.61) ก๊อปปี้ต่อมิลลิลิตร ร้อยละ 43 ของอาสาสมัครมีค่า HIV RNA มากกว่า 100,000 ก๊อปปี้ต่อมิลลิลิตร ผลการตรวจทางเภสัชจลนศาสตร์พบว่า GMR (90%CI) ของระดับยาโดลูเทกราเวียร์ที่สูงที่สุด (Cmax) และค่าพื้นที่ใต้กราฟของระดับยาเมื่อเวลาผ่านไป (AUC0-τ) เปรียบเทียบกันระหว่างกลุ่มทดลองและกลุ่มควบคุม เท่ากับ 0.84 (0.57-1.25) และ 1.07 (0.72-1.59) ตามลำดับ (ตารางที่ 1) ซึ่งไม่อยู่ในช่วงของมาตรฐาน bioequivalence ที่ 0.8-1.25 สำหรับค่า GMR ของระดับยาที่ต่ำที่สุด (Cmin) เท่ากับ 0.3 (0.18-0.49) อย่างไรก็ตาม พบว่าค่าเฉลี่ยของ Cmin ของทั้งสองกลุ่มอยู่เหนือค่า IC 90 ที่กำหนดไว้ที่ 0.064 ไมโครกรัมต่อมิลลิลิตร คือ 0.18 (0.11-0.28) ไมโครกรัมต่อมิลลิลิตร ในกลุ่มทดลอง และ 0.59 (0.44-0.79) ไมโครกรัมต่อมิลลิลิตรในกลุ่มควบคุม ทั้งนี้ ณ สัปดาห์ที่ 12 ร้อยละ 83 ของอาสาสมัครในกลุ่มทดลอง และร้อยละ 83 ของอาสาสมัครในกลุ่มควบคุม มีปริมาณไวรัสเอชไอวี <50 ก๊อปปี้ต่อมิลลิลิตร และที่สัปดาห์ที่ 24 ร้อยละ 83 ของอาสาสมัครในกลุ่มทดลอง และร้อยละ 100 ของอาสาสมัครในกลุ่มควบคุม มีปริมาณไวรัสเอชไอวี <50 ก๊อปปี้ต่อมิลลิลิตร และพบว่าอาสาสมัครสามารถทนต่อยาได้ดี สรุปผล: การศึกษานี้เป็นการศึกษาเพื่อดูประสิทธิผลและเปรียบเทียบเภสัชจลนศาสตร์ของการใช้ยาโดลูเทกราเวียร์ 50 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง พร้อมกับอาหาร กับยาโดลูเทกราเวียร์ 50 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง เมื่อใช้ร่วมกับยาไรแฟมปิน พบว่าเมื่อใช้ยาโดลูเทกราเวียร์ วันละ 1 ครั้ง พร้อมกับอาหาร จะมีระดับยาโดลูเทกราเวียร์ที่ต่ำกว่าการใช้ยาแบบวันละ 2 ครั้ง อย่างไรก็ตามค่าระดับยาโดลูเทกราเวียร์ที่ต่ำที่สุดของอาสาสมัครส่วนใหญ่ ทั้งสองกลุ่มยังอยู่ในระดับที่สูงกว่าค่า IC90 ที่กำหนดไว้ และอาสาสมัครส่วนใหญ่มีประสิทฺธิภาพในการรักษาสูงโดยจำนวนที่ตรวจไม่พบไวรัสในเลือด ณ สัปดาห์ที่ 12 และ 24 มากกว่า 85% และการใช้ยาโดลูเทกราเวียร์ร่วมกับยาไรแฟมปินในการรักษาวัณโรคมีความปลอดภัย มีผลข้างเคียงน้อย
บทคัดย่อ
Concurrent use of rifampicin (RIF) and dolutegravir (DTG) reduces DTG exposure, thus, DTG 50 mg twice-daily is currently recommended. Food increased DTG concentrations in healthy volunteers by 33 – 66%. We therefore investigated the effect of RIF on DTG exposure when dosed at 50 mg once daily with food, which would be more convenient than 50 mg twice daily in resource limited settings, where generic fixed dosed combination of TDF/ 3TC/DTG (TLD) is widely available. Method: We conducted a single-center, randomized control trial study in Bangkok, Thailand to evaluate efficacy, safety and pharmacokinetics of dolutegravir 50 mg once daily with food versus dolutegravir 50 mg twice daily in HIV/TB co-infected patients receiving rifampin based antituberculosis therapy. TB/HIV coinfected adults, ART naïve, stable on RIF containing regimen for drug-susceptible TB were randomly assigned to receive DTG 50 mg OD with food (study arm; TLD 1 pill/day) or DTG 50 mg twice-daily (control arm; TLD 1 pill plus additional DTG). Intensive PK was scheduled at week 4. Blood samples were collected pre-dose, 1, 2, 4, 6, 8, 12, and 24-hour post-dose (by study arm). HIV-RNA, liver and renal function tests were monitored. DTG concentrations were determined by validated LC-MS/MS. PK parameters were estimated (nonparametric; WinNonLin). The primary endpoint was DTG geometric mean ratios (GMRs) of DTG 50 mg QD vs DTG 50 mg BID (90%CI) and percent of participants with DTG minimum concentrations (Cmin) above the required protein-adjusted 90% inhibitory concentration (IC90) of 0.064 μg/mL. Results: Totally 20 study arm and 20 control arm participants completed PK analysis. The majority were male (87.5%); with median age 35.6 years, and median body weight 57.5 kg. At baseline, median CD4 was 170 (IQR 45.5-302) cells/μL and median HIV RNA was 4.96 (IQR 4.23-5.61) log10 copies/mL; 43% had HIV-RNA> 100,000 copies/mL. GMR (90%CI) maximum concentration (Cmax) and area under curve (AUC0-τ) not within the bioequivalence range of 0.8-1.25: 0.84 (0.57-1.25) and 1.07 (0.72-1.59), respectively (Table 1). Cmin GMR was 0.3 (0.18-0.49); however, the geometric means in both arms were above the required IC90: 0.18 (0.11-0.28) in study arm and 0.59 (0.44-0.79) in control arm. At week 12, 83% and 83% of participants in study arm and control arm, respectively had HIV-RNA <50 copies/mL. At week 24, 83% and 100% of participants in study arm and control arm, respectively had HIV-RNA <50 copies/mL Both arms were well-tolerated. Conclusion: Although there were substantial reductions in DTG concentrations when co-administered with RIF, Cmin levels were mostly above the protein-binding-adjusted IC90 of 0.064 μg/mL and majority of participants had high efficacy and >85% had VL suppression at week 12 and 24. Dolutegravir based ART can be used safely with rifampin based antituberculosis.
