บทคัดย่อ
กรดมัยโคฟีโนลิค (MPA) เป็นยากดภูมิคุ้มกันที่ใช้ในการป้องกันการต่อต้านการปลูกถ่ายอวัยวะและอยู่ระหว่างการศึกษาประสิทธิผลของยาต่อการต้านมะเร็งกระดูกออสทิโอซาร์โคมา อย่างไรก็ตาม พบว่า ผู้ที่ได้รับยาชนิดนี้แต่ละคนมีค่าเภสัชจลนศาสตร์ที่แปรปรวนอย่างมาก ทีมวิจัยจึงได้ทำการวิเคราะห์ความหลากหลายทางพันธุกรรมในผู้ป่วยมะเร็งกระดูกออสทิโอซาร์โคมาและอาสาสมัครสุขภาพดี ที่ได้รับยามัยโคฟีโนเลตโมเฟทิล (MMF) ซึ่งเป็น Prodrug ของ MPA โดยเทคนิค Whole Exome Sequencing ทีมวิจัยพบ สนิปส์ หรือ SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) ซึ่งเป็นความแตกต่างทางพันธุกรรมที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงลำดับเบสบนดีเอ็นเอเพียงตำแหน่งเดียว จำนวน 95 SNPs ในผู้ป่วยมะเร็งกระดูกออสทิโอซาร์โคมา และ 118 SNPs ในอาสาสมัครสุขภาพดี ที่ถูกกรองจากข้อมูลยีนที่เกี่ยวข้องกับแมทาบอลิซึมของ MPA และแมทาบอไลท์ของ MPA (MPAG) โดยในผู้ป่วยมะเร็งกระดูกออสทิโอซาร์โคมาพบ Variant ของยีน UGT1A8, SLCO1B3, IMPDH1, ABCC3, UGT1A6 และ UGT1A7 มีความสัมพันธ์กับค่าทางเภสัชจลนศาสตร์ของ MPA และ MPAG ขณะที่ในอาสาสมัครสุขภาพดีพบ Variant ของยีน SLCO1B3, SLCO1B1 และ CYP2C8 มีความสัมพันธ์กับค่าทางเภสัชจลนศาสตร์ของ MPA และ MPAG นอกจากนี้ ทีมวิจัยได้ศึกษาผลของยาปฏิชีวนะไทรเมโธพริม-ซัลฟาเมท็อกซาโซล (TMP-SMX) ต่อลักษณะจุลินทรีย์ในลำไส้และค่าเภสัชจลนศาสตร์ของ MPA และ MPAG เมื่อให้ร่วมกับยา MMF ในอาสาสมัครสุขภาพดี จากการศึกษาพบว่ายาปฏิชีวนะ TMP-SMX มีผลต่อการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของชุมชนแบคทีเรีย (bacterial community) ที่อยู่ในทางเดินอาหาร โดยพบค่าร้อยละความชุกชุม (relative abundance) ของ genus Bacteroides ซึ่งเป็น β-glucuronidase-producing bacteria กลุ่มหลักในลำไส้ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ และการใช้ยา TMP-SMX ร่วมกับยา MMF ยังส่งผลลดค่าพื้นที่ใต้กราฟความสัมพันธระหว่างความเข้มข้นของยาในเลือดกับเวลาที่ 0 ชั่วโมงถึงเวลาอนันต์ (AUC0-∞) ของ MPA อย่างมีนัยสำคัญ จากผลการวิจัยบ่งชี้ว่า TMP-SMX อาจส่งผลรบกวนกระบวนการ enterohepatic recirculation ของ MPA จากการลด β-glucuronidase-producing bacteria ที่มีหน้าที่ในการ deconjugate MPAG กลับไปเป็น MPA จึงส่งผลให้เกิดการลด MPA exposure
บทคัดย่อ
Mycophenolic acid (MPA) is an immunosuppressant medication used to prevent rejection following organ transplantation and is under investigation for its efficacy against osteosarcoma. We investigated the genetic variability of whole-exome sequencing (WES) data from osteosarcoma patients and healthy volunteers who receive mycophenolate mofetil (MMF), a prodrug of MPA. Using the whole-exome sequencing (WES), we found 95 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in osteosarcoma patients and 118 SNPs in healthy volunteers based on the list of genes related to MPA and its metabolite (MPAG) metabolism. For osteosarcoma patients, variants located in the gene UGT1A8, SLCO1B3, IMPDH1, ABCC3, UGT1A6, and UGT1A7 were related to some pharmacokinetic parameters of MPA and MPAG. For healthy volunteers, variants located in the gene SLCO1B3, SLCO1B1, and CYP2C8 were found to be in relation to some pharmacokinetic parameters of MPA and MPAG. In addition, we examined the effects of trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) on gut microbiota and the pharmacokinetics of MPA and MPAG when co-administered with MMF in healthy volunteers. The results have shown that TMP-SMX could alter the structure of the gut bacterial community. TMP-SMX treatment significantly decreased the relative abundance of genus Bacteroides, a major group of β-glucuronidase-producing bacteria in the gut. Moreover, concomitant administration of TMP-SMX with MMF also significantly reduced the area under the concentration-time curve from time 0 extrapolated to infinite time (AUC0-∞) of MPA. These results imply that TMP-SMX may interfere with the enterohepatic recirculation of MPA by decreasing gut bacterial β-glucuronidase enzymes that are responsible for regenerating MPA from its glucuronide metabolite MPAG, resulting in the reduction of MPA exposure.
