บทคัดย่อ
ถึงแม้ประเทศไทยจะจัดการปัญหาเอชไอวีได้ดี และมียาต้านอยู่ใน Universal Access Program ตั้งแต่ปี 2008 มีการเริ่มยาต้าน Any CD4 count ตั้งแต่ปี 2014 และ same day ART (antiretroviral therapy, ART)/rapid ART ตั้งแต่ปี 2022 แต่ประมาณ 50% ของผู้ป่วยเอชไอวีรายใหม่ (20,000 รายต่อปี) ยังมาด้วย advanced HIV (Human Immunodeficiency Virus, HIV) หรือมี CD4<200 cells/mm3 ซึ่งกลุ่มนี้มีโอกาสเป็น active TB (tuberculosis,TB) สูง และวัณโรคยังเป็นสาเหตุการเสียชีวิตมากที่สุด และจำเป็นต้องรักษาวัณโรคด้วยยาที่มี Rifampin หรือถ้าไม่มี active TB ก็ต้องได้รับยารักษาวัณโรคระยะแฝงซึ่งมียา Rifapentine ยาโดลูทิกราเวียร์ (dolutegravir, DTG) เป็นยากลุ่มอินทิเกรซ สแตนด์ ทรานส์เฟอเรส อินฮิบิเตอร์ (ไอเอ็นเอสทีไอ, INSTI) รุ่นที่ 2 ที่มีประสิทธิภาพในการควบคุมเชื้อเอชไอวีได้ดีมากเมื่อใช้คู่กับยากลุ่มนิวคลีโอไซด์ รีเวิร์ส ทรานสคิปเตส อินฮิบิเตอร์ (เอ็นอาร์ทีไอ, NRTIs) เป็นยาที่มีผลข้างเคียงค่อนข้างต่ำ, มีคุณสมบัติการดื้อยายาก (high genetic barrier), เกิดปฏิกิริยาต่อกันระหว่างยา (Drug-drug interaction) กับยาตัวอื่นน้อยเมื่อเทียบกับยาต้านไวรัสตัวอื่น ในปัจจุบันประเทศไทยและ Low-middle- income countries มีการใช้ยา DTG ในรูปแบบยาที่เป็นยารวมเม็ดของ DTG + Tenofovir Disoproxil Fumarate + Lamivudine ซึ่งเรียกว่า TLD เป็นสูตรยาต้านไวรัสเอชไอวีสูตรแรกทั้งในคนที่ไม่เคยได้ยาต้านมาก่อน หรือดื้อยากลุ่ม NNRTI ยารักษาวัณโรคและยารักษาวัณโรคระยะแฝงซึ่งมียา Rifapentine ด้วยทั้ง Rifapentine, Rifampin เป็น cytochrome/p-glycoprotein/ UGT1A1 inducer ทำให้ระดับยาต้านหลายตัวมีระดับยาลดลง Dolutegravir ส่วนใหญ่จะถูกเปลี่ยนสภาพผ่าน glucuronidation โดยอาศัย phase II Enzyme Uridine Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1; เกือบ 80%) และส่วนน้อยผ่าน CYP3A, UGT1A3 และ UGT1A9 โครงการนี้ได้ทำการศึกษาระดับยา Dolutegravir 2 ขนาด คือ ขนาดปกติ (DTG 50 mg) และขนาด Dolutegravir ที่เพิ่มขึ้น (DTG 50 mg BID) ตามคำแนะนำของ International Guideline ในผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่ได้ Rifampin based anti TB สำหรับรักษา active TB จำนวน 40 คน และผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่ได้ยา Rifapentine ร่วมกับ Isoniazid สำหรับรักษาวัณโรคระยะแฝง จำนวน 511 คน และได้ทำการตรวจ UGT1A1 ในอาสาสมัคร จำนวน 220 ราย ที่ได้ DTG รวมถึงตรวจ N-acetyltransferase2 หรือ NAT2 ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ทำหน้าที่ย่อยยา Isoniazid ในผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่ได้ยา Isoniazid ในการรักษาวัณโรคหรือวัณโรคระยะแฝง จำนวน 500 คน ซึ่งการศึกษาพบว่า 1) ผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่ได้ Rifampin based anti TB สำหรับรักษา active TB สรุปว่า DTG 50 mg BID อาจจะไม่จำเป็นสำหรับคนไข้ HIV/TB ที่ได้ Rifampin 2) ผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่ได้ยา Rifapentine ร่วมกับ Isoniazid สำหรับรักษาวัณโรคระยะแฝง โครงการนี้สนับสนุนการใช้ยา TLD ร่วมกับ 1HP หรือ 3HP โดยไม่ต้องปรับขนาดยา DTG 3) การตรวจ Uridine Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) ในผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่ได้รับยา Dolutegravir พิจารณาใช้ยา DTG ควรพิจารณาปัจจัยต่างๆ เหล่านี้ที่ส่งผลต่อระดับยาในเลือด เพื่อให้ได้ระดับยา DTG ในเลือดที่เหมาะสม และ 4) การตรวจ N-acetyltransferase 2 หรือ NAT2 ในผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่ได้รับยา Isoniazid ซึ่งการศึกษานี้พบว่า ยีนที่เป็น slow acetylator NAT2*6 (590G>A) และ NAT2*13 (282C>T) มีความสัมพันธ์กับการเกิดตับอักเสบอย่างมีนัยสำคัญ โดยสรุป 1) การให้ยาต้าน TLD ร่วมกับ Rifapentine หรือ Rifampin ได้โดยอาจจะไม่มีความจำเป็นต้องเพิ่มขนาดยา DTG 2) ผลของโครงการสนับสนุนการให้ TLD คู่กับการให้การรักษาวัณโรคระยะแฝงด้วย 1HP หรือ 3HP โดยมีการปรับขนาดยา INH, Rifapentine ตามน้ำหนักตัว โดยเฉพาะ 3HP ไม่ควรจะได้ INH 900/Rifapentine 900 เสมอไป ถ้าน้ำหนักน้อยกว่า 50 กิโลกรัม ควรปรับลดทั้ง INH และ Rifapentine และ 3) การตรวจ NAT2 ในผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่เป็นวัณโรคน่าจะมีความคุ้มค่าโดยเฉพาะในคนที่เสี่ยงต่อการเกิดตับอักเสบ เช่น liver disease, alcoholism สูงอายุ ที่จะลดการเกิดตับอักเสบ เพราะคนไข้กลุ่มนี้มีความเสี่ยงจากการเกิดตับอักเสบสูงและมาจากหลายสาเหตุ เช่น จากยา Bactrim, fluconazole ที่รักษาหรือป้องกันโรคฉวยโอกาส หรือเป็นจากยาต้านไวรัสเอชไอวีเอง การติดเชื้อฉวยโอกาสบางตัว ดังนั้น การลดความเสี่ยงตับอักเสบจากยารักษาวัณโรคในกลุ่มนี้จึงมีความสำคัญ
บทคัดย่อ
Despite the availability of effective antiretroviral therapy (ART), tuberculosis (TB) remains the leading cause of morbidity and mortality among people living with human immunodeficiency virus (PLWH). The use of effective ART can reduce the risk of developing active TB by 65%. Additional of TB preventive therapy (TPT) to ART is shown to further reduce TB incidence by 30% and mortality rate by 35-50%. Therefore, TPT is one of the important strategies for ending TB. TPT amomg PLWH in Thailand is currently implemented in clinical practice guideline2023. The preferred TPT regimen are 3 HP (weekly isoniazif 900 mg+ rifapentine 900 mg for 12 weeks)) and 1 HP (daily isoniazid 300 mg + rifapentine 450-600 mg for 4 weeks). It is crucial to investigate the drug-drug interaction to find the optimal dose of dolutegravir (DTG), the most preferred ART when it is being used with rifampin for active TB and rifapentine for TPT. This study investigated the effect of rifampin on DTG 50 mg once daily (experimental dose) versus DTG 50 mg twice daily (recommended dose) among active TB/HIV co-infection. The study demonstrated that DTG based regimen is highly effective (90% had HIV RNA < 50 copies/ml at week 48) and the standard dose DTG may be appropriate to be concomitantly use with rifampin. The study also investigated the effect of rifapentine as 1 HP or 3 HP for TPT on DTG 50 mg once daily among PLWH. The study showed that DTG based regimen is highly effective (> 95% had HIV RNA < 50 copies/ml at week 48) and the standard dose DTG may be appropriate to be concomitantly use with rifapentine. Since, fixed dose combination of DTG/tenofovir disoproxil fumarate (TDF) /lamivudine or TLD is widely used in Thailand and other low-middle-income countries (LMICs), thus, the standard dose TLD without additional DTG is more convenient for national HIV program, it is cost saving (no extra DTG dose) and the adherence of patients is not compromised (once daily ART). In those with high risk of isoniazid related hepatotoxicity such as liver disease, alcoholism, older, N-acetyltransferase 2 or NAT2 may be beneficial. The dose of Isoniazid and rifapentine or rifampin can be adjusted. Uridine glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) is also important for DTG metabolizer. In this study, rifampin, body weight and poor metabolizer of UGT1A1 are significantly affects the DTG concentration. Poor metabolizer of UGT1A1 increased DTG trough concentration by 22.8%. In summary, this study highlighs that the standad dose TLD can be safety used with both rfampin based anti TB among active TB/HIV co-infection and rifapentine based TPT. This is simple as 1 tab a day, no additioanal DTG is required. It is good for ARV procument, and cost saving. Importantly, it can be used as once a day to improve adherence. This finding is benefit for Thai PLWH and the global PLWH at large.
