บทคัดย่อ
มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน Lymphoblastic (Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL) เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวในเด็กที่พบบ่อยที่สุด ซึ่งได้รับการวินิจฉัยในเด็ก คิดเป็นร้อยละ 25 ของมะเร็งทั้งหมดในเด็ก การรักษาโดยทั่วไปประกอบด้วย 3 ขั้นตอน คือ การชักนำการบรรเทาอาการ การรักษาที่เข้มข้นและการรักษาอย่างต่อเนื่องด้วยการใช้ยา 6 เมอร์แคปโตพิวรีน (Mercaptopurine, 6-MP) ซึ่งในระยะการรักษาอย่างต่อเนื่องใช้เวลา 2-3 ปี อย่างไรก็ตามการรักษาด้วยยา 6 เมอร์แคปโตพิวรีน อาจก่อให้เกิดผลข้างเคียงจากการรักษาได้ เนื่องจากยาตัวนี้มีดัชนีการรักษาที่แคบและเป็นสาเหตุหลักของการหยุดการรักษา วัตถุประสงค์ของการศึกษาในครั้งนี้ เพื่อศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างความหลากหลายทางพันธุกรรมของเอนไซม์ Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) และ Nucleoside diphosphate-linked X-type motif 15 (NUDT15) และความเป็นพิษต่อเซลล์เม็ดเลือด ระดับเมแทบอไลท์ 6-TGN และระดับการทำงานของเอนไซม์ TPMT ในผู้ป่วยเด็กมะเร็งเม็ดเลือดขาวชาวไทย การศึกษาวิจัยนี้เก็บตัวอย่างอาสาสมัครที่เข้าร่วมโครงการวิจัยทั้งหมด จำนวน 101 คน มีข้อมูลครบ 6 visits ห่างกันทุก 1 เดือน จำนวน 84 ราย อยู่ระหว่าง follow up จำนวน 17 ราย จึงวิเคราะห์ข้อมูลจากตัวอย่าง จำนวน 84 ราย พบว่า ผู้ป่วยที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน NUDT15 อย่างเดียวมีแนวโน้มสัมพันธ์กับการเกิดผลข้างเคียงจากการใช้ยาที่ทำให้ผู้ป่วยเกิด absolute neutrophil count grade 3-4 (p value = 0.08) นอกจากนั้น จากการติดตามการรักษาในช่วง 6 ครั้งที่ผ่านมา พบว่า ระดับการทำงานของเอนไซม์ TPMT ในกลุ่มที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน TPMT ร่วมกับ NUDT15 และกลุ่มผู้ป่วยที่มีความผิดแผกของยีน TPMT แต่ NUDT15 ปกติ จะต่ำลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p value = 0.0004, 0.0001 ตามลำดับ) เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่มีการทำงานของทั้ง 2 ยีนปกติ ซึ่งผู้ป่วยที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน TPMT ร่วมกับ NUDT15 จะสัมพันธ์กับการพบระดับ active metabolites 6-TGN ที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p value = 0.0027) เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่มีการทำงานของทั้ง 2 ยีนปกติ เมื่อทำการวิเคราะห์ขนาดยา 6 เมอร์แคปโตพิวรีน โดยเฉลี่ยในช่วง 6 เดือนที่ทำการรักษา พบว่า ผู้ป่วยที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน NUDT15 แบบ poor metabolizer จะมีขนาดยาต่ำสุด ซึ่งแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของ TPMT และ NUDT15 (p value = 0.05) จากผลการวิเคราะห์เบื้องต้น ผู้ป่วยที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของทั้ง 2 ยีน หรือยีนใดยีนหนึ่งจะมีความเสี่ยงต่อการเกิดผลข้างเคียงจากการใช้ยาได้มากขึ้น แต่ทั้งนี้ ผลการศึกษานี้เป็นผลการศึกษาเบื้องต้น หากจำนวนผู้ป่วยที่เข้าร่วมโครงการครบตามกำหนดระยะเวลาในการติดตามการรักษาผู้ป่วย จะวิเคราะห์ข้อมูลอีกครั้งเพื่อให้ผลการวิจัยน่าเชื่อถือและใกล้เคียงกับความเป็นจริงในประชากรมากที่สุด
บทคัดย่อ
Acute Lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common children hematologic malignancy diagnosed in children and represents 25% of all malignancies in children. In general, treatment typically comprises 3 phases: induction of remission, intensification (or consolidation), and continuation or antimetabolite-based maintenance therapy with 6-mercaptopurine (6-MP), which is continued until 2-3 years from the time of being diagnosed. However, treatment with 6-MP-related toxicity can lead to life-threatening because of the narrow therapeutic index and is the primary cause of interruption or discontinuation of chemotherapy. The purpose of this study was to investigate the association between genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes: Thiopurine S-methyltransferase (TPMT), Nucleoside diphosphate-linked moiety X-type motif 15 (NUDT15), and 6-MP related myelosuppression, active metabolites 6-TGN and TPMT enzyme activity in Thai children with ALL. This research study collected a sample of 101 volunteers participating in the research project, with complete data for six visits, one-month intervals, 84 subjects, and 17 subjects undergoing follow-up. Therefore, the data was analyzed from 84 subjects found that patients with NUDT15 genetic polymorphisms only tend to be associated with side effects of Absolute Neutrophil Count grade 3-4 (p-value = 0.08). In addition, following treatment over the past six times, we found that the activity level of TPMT enzyme in the patients with genetic polymorphisms of TPMT and NUDT15 and patients with TPMT polymorphisms only showed a statistically significantly lower TPMT activity when compared with normal genotype patients (p-value = 0.0004, 0.0001, respectively). Patients with TPMT combined with NUDT15 genetic polymorphisms were associated with significantly higher levels of the active metabolite 6-TGN (p-value = 0.0027) compared to patients without genetic polymorphisms. When the average dose of 6-mercaptopurine was analyzed over six months of treatment, it was found that patients with the poor metabolizer NUDT15 genetic polymorphisms had the lowest dose. This was statistically significantly different from patients without genetic polymorphisms in both TPMT and NUDT15 (p-value = 0.05). From the preliminary analysis results, patients with genetic polymorphisms in both or one of the genes are at greater risk of side effects from 6-mercaptopurine treatment. However, the results of this study are preliminary. Suppose the number of patients participating in the project is complete according to the treatment follow-up period. We will analyze the data again in order to make the research results reliable and as close to reality in the population as possible.
