เภสัชพันธุศาสตร์ของยากลุ่ม Thiopurine ในผู้ป่วยเด็กมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดลิมโฟบลาสต์

Abstract

มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน Lymphoblastic (Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL) เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวในเด็กที่พบบ่อยที่สุด ซึ่งได้รับการวินิจฉัยในเด็ก คิดเป็นร้อยละ 25 ของมะเร็งทั้งหมดในเด็ก การรักษาโดยทั่วไปประกอบด้วย 3 ขั้นตอน คือ การชักนำการบรรเทาอาการ การรักษาที่เข้มข้นและการรักษาอย่างต่อเนื่องด้วยการใช้ยา 6 เมอร์แคปโตพิวรีน (Mercaptopurine, 6-MP) ซึ่งในระยะการรักษาอย่างต่อเนื่องใช้เวลา 2-3 ปี อย่างไรก็ตามการรักษาด้วยยา 6 เมอร์แคปโตพิวรีน อาจก่อให้เกิดผลข้างเคียงจากการรักษาได้ เนื่องจากยาตัวนี้มีดัชนีการรักษาที่แคบและเป็นสาเหตุหลักของการหยุดการรักษา วัตถุประสงค์ของการศึกษาในครั้งนี้ เพื่อศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างความหลากหลายทางพันธุกรรมของเอนไซม์ Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) และ Nucleoside diphosphate-linked X-type motif 15 (NUDT15) และความเป็นพิษต่อเซลล์เม็ดเลือด ระดับเมแทบอไลท์ 6-TGN และระดับการทำงานของเอนไซม์ TPMT ในผู้ป่วยเด็กมะเร็งเม็ดเลือดขาวชาวไทย การศึกษาวิจัยนี้เก็บตัวอย่างอาสาสมัครที่เข้าร่วมโครงการวิจัยทั้งหมด จำนวน 101 คน มีข้อมูลครบ 6 visits ห่างกันทุก 1 เดือน จำนวน 84 ราย อยู่ระหว่าง follow up จำนวน 17 ราย จึงวิเคราะห์ข้อมูลจากตัวอย่าง จำนวน 84 ราย พบว่า ผู้ป่วยที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน NUDT15 อย่างเดียวมีแนวโน้มสัมพันธ์กับการเกิดผลข้างเคียงจากการใช้ยาที่ทำให้ผู้ป่วยเกิด absolute neutrophil count grade 3-4 (p value = 0.08) นอกจากนั้น จากการติดตามการรักษาในช่วง 6 ครั้งที่ผ่านมา พบว่า ระดับการทำงานของเอนไซม์ TPMT ในกลุ่มที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน TPMT ร่วมกับ NUDT15 และกลุ่มผู้ป่วยที่มีความผิดแผกของยีน TPMT แต่ NUDT15 ปกติ จะต่ำลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p value = 0.0004, 0.0001 ตามลำดับ) เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่มีการทำงานของทั้ง 2 ยีนปกติ ซึ่งผู้ป่วยที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน TPMT ร่วมกับ NUDT15 จะสัมพันธ์กับการพบระดับ active metabolites 6-TGN ที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p value = 0.0027) เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่มีการทำงานของทั้ง 2 ยีนปกติ เมื่อทำการวิเคราะห์ขนาดยา 6 เมอร์แคปโตพิวรีน โดยเฉลี่ยในช่วง 6 เดือนที่ทำการรักษา พบว่า ผู้ป่วยที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน NUDT15 แบบ poor metabolizer จะมีขนาดยาต่ำสุด ซึ่งแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของ TPMT และ NUDT15 (p value = 0.05) จากผลการวิเคราะห์เบื้องต้น ผู้ป่วยที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของทั้ง 2 ยีน หรือยีนใดยีนหนึ่งจะมีความเสี่ยงต่อการเกิดผลข้างเคียงจากการใช้ยาได้มากขึ้น แต่ทั้งนี้ ผลการศึกษานี้เป็นผลการศึกษาเบื้องต้น หากจำนวนผู้ป่วยที่เข้าร่วมโครงการครบตามกำหนดระยะเวลาในการติดตามการรักษาผู้ป่วย จะวิเคราะห์ข้อมูลอีกครั้งเพื่อให้ผลการวิจัยน่าเชื่อถือและใกล้เคียงกับความเป็นจริงในประชากรมากที่สุด