บทคัดย่อ
วัตถุประสงค์: เพื่อหาสาเหตุทางพันธุกรรมในผู้ป่วยโรคหัวใจที่ถ่ายทอดแบบยีนเดี่ยว สร้างฐานข้อมูลของผู้ป่วยกลุ่มนี้ ตรวจคัดกรองโรคในญาติของผู้ป่วย รวมถึงหาผลลัพธ์ (yield) ของการตรวจในทั้งผู้ป่วยและญาติและหาความคุ้มทุนของการตรวจทางพันธุกรรม วิธีการศึกษา: การศึกษานี้หาสาเหตุทางพันธุกรรมของผู้ป่วยโรคหัวใจจากการวิเคราะห์ผล Whole genome sequencing ของผู้ป่วย ข้อมูลทางคลินิกของผู้ป่วยและผลทางพันธุกรรมจะถูกรวบรวมสร้างเป็นฐานข้อมูล (โปรแกรม Redcap) และวิเคราะห์เชิงประชากร ผู้ป่วยที่ผลเป็นลบ (negative) หรือ Variant of Unknown Significance (VUS) จะนำไปศึกษาต่อด้วยวิธี Triple exome study, Segregation Analysis หรือ Functional analysis ในกรณีที่อาจจะมีประโยชน์เพิ่มขึ้นในการวินิจฉัยเพื่อหาสาเหตุใหม่ของโรค (new gene หรือ new variant) ผู้ป่วยที่ผลเป็นบวกจะนำผลไปใช้ตรวจคัดกรองโรคในญาติและนำผลลัพธ์ไปศึกษาความคุ้มทุนโดยการจำลองทางเศรษฐศาสตร์ (Marcov Model) ผลการวิจัย: ผลการตรวจทางพันธุกรรมของผู้ป่วยทั้งหมดในฐานข้อมูล 136 คน พบว่าราว 52.21% มีการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดโรค (Pathogenic/Likely pathogenic) พบความแตกต่างในอัตราการตรวจพบการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดโรคในแต่ละกลุ่มโรค เช่น โรค CPVT (100%), Long QT syndrome (60%) เป็นต้น รวมถึงยังพบการกลายพันธุ์ในตำแหน่งเดียวกันในผู้ป่วยมากกว่าหนึ่งราย ซึ่งอาจยังเป็นหลักฐานที่สนับสนุนถึงความเป็นไปได้ของปรากฏการณ์ผู้ก่อตั้ง (Founder effect) ที่อาจส่งผลต่อการแพร่กระจายของโรคในชุมชนต่างๆ ในประเทศไทย การพบความแตกต่างของการแสดงออกของ phenotype ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์แบบเดียวกัน ทำให้ยังจำเป็นต้องมีการศึกษาต่อเนื่องเพื่อหาสาเหตุของการแสดงออกที่ต่างกันดังกล่าว เช่น ผู้ป่วยที่เป็น Long QT syndrome จาก variant KCNQ1 c.1032G>C หรือผู้ป่วยที่เป็น Brugada syndrome จาก variant SCN5A p. R965C ซึ่งมีเป็นจำนวนมากในประเทศไทย (จาก founder effect) การวิเคราะห์ความคุ้มทุนของการตรวจทางพันธุกรรมในผู้ป่วยโรค Long QT syndrome พบว่ามีความคุ้มทุนในทางเศรษฐศาสตร์สาธารณสุข โดยมี cost efficiency เท่ากับ 128,180 บาท/QALY ผลจากงานวิจัยแสดงให้เห็นถึงความสำคัญในการตรวจทางพันธุกรรมในผู้ป่วยและญาติที่คาดว่าเป็นโรคหัวใจที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนเดี่ยว ต่อการวินิจฉัยและรักษาโรคหรือการนำไปใช้คัดกรองญาติที่มีความเสี่ยงสูงให้มีประสิทธิภาพมากขึ้น งานวิจัยนี้ยังแสดงให้เห็นถึงความคุ้มค่าในการตรวจทางพันธุกรรมในบางโรค โดยคำนึงถึงคุณภาพชีวิต อายุคาดเฉลี่ย และต้นทุนในการรักษา สรุปผลการวิจัย: ผลการวิเคราะห์สรุปได้ว่าการตรวจทางพันธุกรรมเป็นเครื่องมือสำคัญในการวินิจฉัยและคัดกรองผู้ป่วยโรคหัวใจที่ช่วยในการวินิจฉัยทั้งในผู้ป่วยและครอบครัว ช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจและเพิ่มประสิทธิภาพและความคุ้มทุนในการรักษาในอนาคต ฐานข้อมูลผู้ป่วยโรคหัวใจที่มีสาเหตุทางพันธุกรรมเป็นรากฐานสำคัญในการศึกษาความแตกต่างที่พบในประเทศไทยเมื่อเทียบกับข้อมูลของต่างประเทศ รวมถึงการศึกษาในระดับประชากรเพื่อให้เข้าใจความสัมพันธ์ระหว่างความแตกต่างทางพันธุกรรมกับลักษณะทางคลินิกมากขึ้น
บทคัดย่อ
Objectives: To identify genetic factors contributing to patient with inherited heart diseases, to create a
genotype-phenotype association database, to perform genetic screening in family members, and determine
the yield and cost-effectiveness of genetic testing.
Methodology: This study aimed to identify the genetic causes of heart diseases through Whole Genome
Sequencing (WGS). Clinical data and genetic findings were collected into a database (using the Redcap
program) and analysis were perform at a population level. Patients with negative results or Variants of
Unknown Significance (VUS) may undergoes further examination if there is a potential in providing additional
diagnostic value (new genes or new variants) either through Triple Exome Study, Segregation Analysis, or
Functional Analysis. For patients with positive results, the findings were used in the screening of their family
members. The outcomes were examined for cost-effectiveness using an economic simulation model
(Markov Model).
Results: Genetic testing results of 13 6 patients currently in the database demonstrate 5 2 . 21% detection
rate for pathogenic or likely pathogenic variants. Differences in detection rate was observed across different
heart diseases, such as long QT syndrome (60%) and CPVT (100%) patients. Some variants were identified
in more than one patient, which may indicate the presence of founder effect within the population.
Variation in phenotypes was also observed in patients carrying the same mutation. For example, the KCNQ1
c.1032G>C variant in Long QT syndrome patients or the SCN5A p. R965C variant in Brugada syndrome
patients. Since these variants affect a high portion of cases (due to the founder effect), further studies to
understand the factors that affect the phenotypes would benefit a significant number of Thai patients.
The cost-effectiveness analysis of genetic testing for patients with Long QT syndrome found
it to be economically efficient in public health terms, with a cost efficiency of 128,180 THB/QALY.
The findings further highlight the importance of genetic testing in patients and relatives either
to diagnose the disease, interpret variant of uncertain significance, or for effective screening of relatives
high-risk for developing the disorder. Lastly, this study demonstrated the cost-effectiveness of genetics
testing in proband and relative in certain disease, considering quality of life, life expectancy, and treatment
costs.
Conclusion: Genetic testing proves to be valuable diagnostic tool for heart disease patients and their family
members, potentially reducing the risk of heart-related complications and improving treatment efficiency.
Disease-causing variants identified in Thai heart disease patients are unique from previously reported in
other countries. A database of Thai patients serves as a crucial foundation in studying genotype-phenotype
relationships. Additionally, it enables investigation of variants effect at a population level.
