การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม และการค้นหาตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเชิงเมตาบอลอมิคส์ของโรคมะเร็งปอดในคนไทย (ปีที่ 2)

Abstract

เนื่องจากปัจจุบันการรักษาโรคมะเร็งปอดนั้นได้มีวิวัฒนาการหลายๆ วิธี ไม่ว่าจะเป็นการให้ยาเคมีบำบัดแบบดั้งเดิม หรือการรักษาแบบมุ่งเป้า ซึ่งเป็นวิธีการรักษาแบบใหม่และได้ผลดีมาก โดยเพิ่มอัตราการรอดชีวิต รวมถึงเพิ่มอัตราตอบสนองต่อการรักษาและผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดีกว่า เมื่อเทียบกับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัด ดังนั้นการศึกษานี้มุ่งที่จะศึกษาถึงการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมของผู้ป่วยโรคมะเร็งปอดในคนไทย ซึ่งอาจจะต่างกับที่พบในผู้ป่วยมะเร็งปอดจากประเทศต่างๆ และผลจากการศึกษานี้จะนำไปสู่การพัฒนายาและผลิตยาโดยคนไทยเพื่อคนไทย ซึ่งจะได้ดำเนินการต่อไปร่วมกับ Excellence Center of Drug Discovery (ECDD) ที่เป็นความร่วมมือระหว่างคณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล และคณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล ซึ่งจากผลการศึกษาวิจัยทั้งหมดโดยการทำ Next generation sequencing ทั้งใน FFPE และ ใน Fresh frozen tumor tissue โดยขณะนี้วิเคราะห์เฉพาะยีนกลายพันธุ์ที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยมะเร็งปอด ซึ่งขณะนี้ในผู้ป่วย 159 ราย (178 samples) ที่ได้ดำเนินการทำวิจัยแล้วนั้นพบ EGFR mutation 54.7%, BRAF mutation 10.1%, KRAS mutation 28.3%, MET exon14 slice site 8.8%, AKT mutation 4.4%, ROS1 mutation 1.9%, PIK3CA mutation 0.63% และได้พบผู้ป่วยที่มียีนกลายพันธุ์มากกว่า 1 ยีน อีก 37 ราย (23%) ซึ่งเป็นจำนวนที่ค่อนข้างมาก และจากผลเบื้องต้นนี้จะเห็นถึงความแตกต่างอย่างชัดเจนกับที่พบในต่างประเทศ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกลุ่มประเทศที่เป็น Caucasian โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่น่าสนใจคือเราพบ BRAF mutation และ MET exon14 slice site ที่มากกว่าประเทศอื่นมาก ซึ่งที่อื่นพบไม่เกิน 4% และยีนทั้งสองชนิดนี้ขณะนี้เริ่มมีการคิดค้นยาเพื่อทำการยับยั้งยีนทั้งสองชนิดนี้แล้ว อยู่ในระหว่างการทดลองทางคลินิกอยู่หลายๆ ชนิด ซึ่งทั้งนี้ทั้งนั้นทางทีมผู้วิจัยได้มีการปรึกษากับทาง ECDD แล้วในเบื้องต้นว่าจะสามารถที่จะค้นหาสารที่มีฤทธิ์ยับยั้งยีนทั้งสองชนิดนี้ได้หรือไม่ เพื่อที่จะเป็นพื้นฐานในการผลิตยาต่อไปในอนาคตในประเทศไทย นอกจากนี้ทางทีมผู้วิจัยยังศึกษาในผู้ป่วย 14 รายพบว่าในเซลล์มะเร็งปอดนั้นมีความแตกต่างและหลากหลายสำหรับยีนกลายพันธุ์ที่ค้นพบ กล่าวคือ ผู้ป่วย 1/3 รายนั้นในเหตุการณ์เดียวกันเวลาเดียวกัน แต่ตรวจพบยีนต่างกันในอวัยวะต่างกัน และ 2/3 รายพบยีนแบบเดียวกัน ในอวัยวะต่างกัน รวมถึงผู้ป่วย 8/11 ราย ทางทีมผู้วิจัยพบว่ามีลักษณะยีนต่างกันเวลาที่ตัวโรคมีการกำเริบในอวัยวะต่างกัน ซึ่งสิ่งที่พบเหล่านี้มีประโยชน์ในการศึกษาต่อไปเกี่ยวกับการดื้อยาต่างๆ รวมถึงการพัฒนายาต้านเฉพาะจุดในอนาคตอีกด้วย นอกจากการตรวจวินิจฉัยและการรักษาโรคมะเร็งปอดที่ได้กล่าวไปแล้ว การศึกษาวิจัยนี้ยังมุ่งเน้นถึงการศึกษาถึงกลไกการป้องกันโรคมะเร็ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งกลไกการป้องกันโรคมะเร็งจากยารักษาเบาหวานคือ ยา Metformin, ยาป้องกันการแข็งตัวของเกล็ดเลือด คือ ยา Aspirin , และยาลดระดับไขมันในเลือด คือ กลุ่มยา Statins ซึ่งจากผลการศึกษาวิจัยเบื้องต้นที่ได้รายงานสู่สาธารณชนไปก่อนหน้านี้ในฐานข้อมูลต่างๆ พบว่า ยาทั้งสามกลุ่มนี้ อาจจะมีฤทธิ์ป้องกันและลดอัตราการเกิดโรคมะเร็งได้ ซึ่งยาทั้งสามกลุ่มนี้เกี่ยวเนื่องกับ metabolism ในร่างกาย ดังนั้น cancer metabolism น่าจะเป็นแขนงหนึ่งที่น่าสนใจศึกษาและอาจจะนำมาสู่การป้องกันโรคมะเร็งในอนาคตได้ ดังนั้นการศึกษานี้ทางทีมผู้วิจัยมีความสนใจมุ่งเน้นที่จะศึกษาเรื่องนี้ โดยได้ทำการศึกษาใน population based study ที่มีการติดตามที่ยาวนานที่สุดในประเทศ และมีปริมาณผู้ที่อยู่ในโครงการนี้จำนวนมาก ซึ่งก็คือ ฐานข้อมูล EGAT (การไฟฟ้าฝ่ายผลิตแห่งประเทศไทย) โดยผลการศึกษาวิเคราะห์ทั้งหมดสรุปว่า ยาทั้ง 3 กลุ่ม คือ ASA, Metformin และ Statins นั้นไม่ช่วยลดอัตราการเกิดโรคมะเร็งได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ และทางทีมผู้วิจัยพบว่าการดื่มแอลกอฮอล์ และอายุที่มากขึ้นเป็นปัจจัยสำคัญอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในการเกิดโรคมะเร็งทางเดินอาหาร และโรคการมีพาหะโรคไวรัสตับอักเสบบี เป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติที่ทำให้เกิดโรคมะเร็งตับในคนไทย อย่างไรก็ตามเนื่องจากผลการศึกษาวิจัยนี้เป็นการศึกษาข้อมูลย้อนหลังทำให้มีข้อจำกัดหลายอย่างด้วยเช่นกัน แต่เป็นเรื่องวิจัยที่น่าสนใจมาก และสามารถที่จะนำไปพัฒนาวิธีการป้องกันโรคมะเร็งได้ต่อไปในอนาคต คงต้องศึกษาวิจัยต่อให้มากขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งจะดีมากหากศึกษาวิจัยแบบติดตามไปข้างหน้า (prospective study) การศึกษานี้ยังได้ศึกษาถึง Serum metabolomic 6profile ในผู้ป่วยโรคมะเร็งปอดก่อนและหลังผ่าตัด ซึ่งขณะนี้ได้ทำการวิจัยเบื้องต้นไป 38 ราย (การศึกษาจะแล้วเสร็จทั้งหมด 75 รายในปีถัดไป) พบว่ามีการเปลี่ยนแปลงของสารสำคัญหลายชนิดก่อนและหลังผ่าตัด ได้แก่ สารในกลุ่มกรดอะมิโน (amino acid), biogenic amines, sphingolipids, และ glycophospholipids เป็นที่น่าสนใจว่าปริมาณกรดอะมิโน tryptophan เพิ่มขึ้นหลังผ่าตัด ในขณะที่กรดอะมิโน glutamate ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ และพบว่าสาร biogenic amine ที่ใช้ tryptophan เป็นสารตั้งต้น เช่น kynurenine มีระดับเพิ่มขึ้นในกลุ่มหลังผ่าตัด ซึ่งจากผลการศึกษานี้เป็นที่น่าสนใจและมีประโยชน์อย่างมากในการพัฒนายากลุ่มกระตุ้นภูมิต้านทาน รวมถึงการหา predictive biomarker ที่สำคัญในการเลือกใช้ยากลุ่มกระตุ้นภูมิต้านทาน รวมถึงจะมีประโยชน์อย่างมากต่อการศึกษาเรื่องการป้องกันโรคมะเร็งในอนาคตอีกด้วย กล่าวโดยสรุปคือ การพัฒนาการรักษาโรคมะเร็งปอดแบบมุ่งเป้า มีความสำคัญและความจำเป็นอย่างมากที่จะต้องศึกษาถึงการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมในโรคมะเร็งปอดในคนไทยว่าเป็นอย่างไร จะได้นำไปสู่การพัฒนายาและพัฒนาวิธีการรักษาโรคมะเร็ง และที่สำคัญไม่น้อยไปกว่ากันคือการศึกษาถึงการป้องกันการเกิดโรคมะเร็ง ซึ่งปัจจุบันโรคมะเร็งเป็นปัญหาทางสาธารณสุขที่สำคัญมากของประเทศไทย ทางทีมผู้วิจัยเชื่อว่า cancer metabolism จะเป็นส่วนที่มีบทบาทในการศึกษาในเชิงการป้องกันการเกิดโรคมะเร็ง ซึ่งขณะนี้โรคมะเร็งเป็นสาเหตุการตายลำดับที่หนึ่งของประชากรไทยอีกด้วย ดังนั้นจึงต้องพัฒนาการวิจัยเพื่อที่จะแก้ปัญหาสาธารณสุขที่สำคัญของประเทศไทยและของโลก