การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม และการค้นหาตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเชิงเมตาบอลอมิคส์ของโรคมะเร็งปอดในคนไทย (ปีที่ 3)

Abstract

เนื่องจากปัจจุบันการรักษาโรคมะเร็งปอดนั้นได้มีวิวัฒนาการหลายๆ วิธี ไม่ว่าจะเป็นการให้ยาเคมีบำบัดแบบดั้งเดิม หรือการรักษาแบบมุ่งเป้า ซึ่งเป็นวิธีการรักษาแบบใหม่และได้ผลดีมาก โดยเพิ่มอัตราการรอดชีวิต รวมถึงเพิ่มอัตราตอบสนองต่อการรักษาและผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดีกว่า เมื่อเทียบกับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัด ดังนั้นการศึกษานี้มุ่งที่จะศึกษาถึงการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมของผู้ป่วยโรคมะเร็งปอดในคนไทย ซึ่งอาจจะต่างกับที่พบในผู้ป่วยมะเร็งปอดจากประเทศต่างๆ และผลจากการศึกษานี้จะนำไปสู่การพัฒนายาและผลิตยาโดยคนไทยเพื่อคนไทย ซึ่งจากผลการศึกษาวิจัยทั้งหมดโดยการทำ Next generation sequencing ทั้งใน FFPE และใน Fresh frozen tumor tissue โดยทางทีมผู้วิจัยได้ศึกษาเฉพาะยีนกลายพันธุ์ที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยมะเร็งปอด 159 ราย (178 samples) พบ EGFR mutation 54.7%, BRAF mutation 10.1%, KRAS mutation 28.3%, MET exon14 slice site 8.8%, AKT mutation 4.4%, ROS1 mutation 1.9%, PIK3CA mutation 0.63% และได้พบผู้ป่วยที่มียีนกลายพันธุ์มากกว่า 1 ยีน อีก 37 ราย (23%) ซึ่งเป็นจำนวนที่ค่อนข้างมาก และจากผลเบื้องต้นนี้จะเห็นถึงความแตกต่างอย่างชัดเจนกับที่พบในต่างประเทศ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกลุ่มประเทศที่เป็น Caucasian โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่น่าสนใจคือ พบ BRAF mutation และ MET exon14 slice site ที่มากกว่าประเทศอื่นมาก ซึ่งที่อื่นพบไม่เกิน 4% และยีนทั้งสองชนิดนี้ขณะนี้เริ่มมีการคิดค้นยาเพื่อทำการยับยั้งยีนทั้งสองชนิดนี้แล้ว ซึ่งอยู่ในระหว่างการทดลองทางคลินิกอยู่หลายๆ ชนิด นอกจากนี้ทางทีมผู้วิจัยยังศึกษาในผู้ป่วย 14 ราย พบว่าในเซลล์มะเร็งปอดนั้นมีความแตกต่างและหลากหลายสำหรับยีนกลายพันธุ์ที่ค้นพบ กล่าวคือ ผู้ป่วย 1/3 รายนั้น ในเหตุการณ์เดียวกัน เวลาเดียวกัน แต่ตรวจพบยีนต่างกันในอวัยวะต่างกัน และ 2/3 รายพบยีนแบบเดียวกัน ในอวัยวะต่างกัน รวมถึงผู้ป่วย 8/11 ราย ทางทีมผู้วิจัยพบว่ามีลักษณะยีนต่างกันเวลาที่ตัวโรคมีการกำเริบ ในอวัยวะต่างกัน ซึ่งสิ่งที่พบเหล่านี้มีประโยชน์ในการศึกษาต่อไปเกี่ยวกับการดื้อยาต่างๆ รวมถึงการพัฒนายาต้านเฉพาะจุดในอนาคตอีกด้วย นอกจากจากนี้ทางทีมผู้วิจัยได้ศึกษาเพิ่มเติมถึงการสลับที่ของยีนในผู้ป่วยกลุ่มนี้ทำให้พบว่าในผู้ป่วยโรคมะเร็งปอดในคนไทยมีการสลับที่ของยีน EML4-ALK 3.7% และพบการสลับที่ของยีน CD74-ROS1 1.3% ซึ่งในขณะนี้มียาต้านเฉพาะจุดสำหรับยีนผิดปกติทั้งสองชนิดนี้ใช้ในการรักษาผู้ป่วยกลุ่มนี้ นอกจากนี้ทางผู้วิจัยยังได้ทำการศึกษาถึง PDL1 expression ซึ่งเป็นหนึ่งในตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในการใช้ยากระตุ้นภูมิต้านทาน ทางผู้วิจัยพบว่า มีผู้ป่วย 83.5% ที่มี PDL1 expression น้อยกว่า 1% และ อีก 16.5% มี PDL1 expression ≥ 1% ซึ่งทีมวิจัยพบว่า PDL1 expression เป็น prognostic factor ที่สำคัญมากในโรคมะเร็งปอด ส่งผลให้คนไข้ที่มีระยะที่เป็นมากคือระยะที่ 3 หรือ 4 มี PDL1 expression ที่สูงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ และ PDL1 expression ยังเป็น predictive biomarker ที่สำคัญกับการรักษาด้วยยาต้าน EGFR โดยทีมผู้วิจัยพบว่าในผู้ป่วยที่มียีนกลายพันธุ์ EGFR และมี PDL1 expression ที่สูงนั้นจะตอบสนองต่อยาต้าน EGFR ได้น้อยกว่าและระยะการรอดชีพสั้นกว่าผู้ป่วยที่มี PDL1 expression ต่ำ อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ [16.3 เดือน และ 25.0 เดือน, HR = 3.0 (1.17-7.73), P = 0.023] ซึ่งสิ่งที่พบเหล่านี้มีประโยชน์ในการศึกษาต่อไปเกี่ยวกับการดื้อยาต่างๆ ต่อยาต้าน EGFR รวมถึงการพัฒนายาต้านเฉพาะจุดและยากระตุ้นภูมิต้านทาน หรือการใช้ยาทั้งสองกลุ่มนี้ร่วมกันในอนาคตอีกด้วย นอกจากการตรวจวินิจฉัยและการรักษาโรคมะเร็งปอดที่ได้กล่าวไปแล้ว การศึกษาวิจัยนี้ยังมุ่งเน้นถึงการศึกษาถึงกลไกการป้องกันโรคมะเร็ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งกลไกการป้องกันโรคมะเร็งจากยารักษาเบาหวานคือ ยา Metformin, ยาป้องกันการแข็งตัวของเกล็ดเลือด คือ ยา Aspirin , และยาลดระดับไขมันในเลือด คือ กลุ่มยา Statins ซึ่งจากผลการศึกษาวิจัยเบื้องต้นที่ได้รายงานสู่สาธารณชนไปก่อนหน้านี้ในฐานข้อมูลต่างๆ พบว่า ยาทั้งสามกลุ่มนี้ อาจจะมีฤทธิ์ป้องกันและลดอัตราการเกิดโรคมะเร็งได้ ซึ่งยาทั้งสามกลุ่มนี้เกี่ยวเนื่องกับ metabolism ในร่างกาย ดังนั้น cancer metabolism น่าจะเป็นแขนงหนึ่งที่น่าสนใจศึกษาและอาจจะนำมาสู่การป้องกันโรคมะเร็งในอนาคตได้ ดังนั้นการศึกษานี้ทางทีมผู้วิจัยมีความสนใจมุ่งเน้นที่จะศึกษาเรื่องนี้ โดยได้ทำการศึกษาใน population based study ที่มีการติดตามที่ยาวนานที่สุดในประเทศ และมีปริมาณผู้ที่อยู่ในโครงการนี้จำนวนมาก ซึ่งก็คือ ฐานข้อมูล EGAT (การไฟฟ้าฝ่ายผลิตแห่งประเทศไทย) โดยผลการศึกษาวิเคราะห์ทั้งหมดสรุปว่า ยาทั้ง 3 กลุ่ม คือ ASA, Metformin และ Statins นั้น ไม่ได้ช่วยลดอัตราการเกิดโรคมะเร็งอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ แต่ทางทีมผู้วิจัยพบว่าการดื่มแอลกอฮอล์และอายุที่มากขึ้นเป็นปัจจัยสำคัญอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในการเกิดโรคมะเร็งทางเดินอาหาร และการมีพาหะโรคไวรัสตับอักเสบบีเป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติที่ทำให้เกิดโรคมะเร็งตับในคนไทย อย่างไรก็ตามเนื่องจากผลการศึกษาวิจัยนี้เป็นการศึกษาข้อมูลย้อนหลังทำให้มีข้อจำกัดหลายอย่างด้วยเช่นกัน แต่เป็นเรื่องวิจัยที่น่าสนใจมาก และสามารถที่จะนำไปพัฒนาวิธีการป้องกันโรคมะเร็งได้ต่อไปในอนาคต คงต้องศึกษาวิจัยต่อให้มากขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งจะดีมากหากศึกษาวิจัยแบบติดตามไปข้างหน้า (prospective study) การศึกษานี้ยังได้ศึกษาถึง Serum metabolomic profile ในผู้ป่วยโรคมะเร็งปอดก่อนและหลังผ่าตัด ทั้งหมด 70 ราย พบว่ามีการเปลี่ยนแปลงของสารสำคัญหลายชนิดก่อนและหลังผ่าตัด ได้แก่ สารในกลุ่มกรดอะมิโน (amino acid), biogenic amines, sphingolipids, และ glycophospholipids เป็นที่น่าสนใจว่าปริมาณกรดอะมิโน tryptophan เพิ่มขึ้นหลังผ่าตัด ในขณะที่กรดอะมิโน glutamate ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ และพบว่าสาร biogenic amine ที่ใช้ tryptophan เป็นสารตั้งต้น เช่น kynurenine มีระดับเพิ่มขึ้นในกลุ่มหลังผ่าตัด ซึ่งจากผลการศึกษานี้เป็นที่น่าสนใจและมีประโยชน์อย่างมากในการพัฒนายากลุ่มกระตุ้นภูมิต้านทาน รวมถึงการหา predictive biomarker ที่สำคัญในการเลือกใช้ยากลุ่มกระตุ้นภูมิต้านทาน รวมถึงจะมีประโยชน์อย่างมากต่อการศึกษาเรื่องการป้องกันโรคมะเร็งในอนาคตอีกด้วย กล่าวโดยสรุปคือ การพัฒนาการรักษาโรคมะเร็งปอดแบบมุ่งเป้า มีความสำคัญและความจำเป็นอย่างมากที่จะต้องศึกษาถึงการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมในโรคมะเร็งปอดในคนไทยว่าเป็นอย่างไร จะได้นำไปสู่การพัฒนายาและพัฒนาวิธีการรักษาโรคมะเร็ง และที่สำคัญไม่น้อยไปกว่ากันคือการศึกษาถึงการป้องกันการเกิดโรคมะเร็ง ซึ่งปัจจุบันโรคมะเร็งเป็นปัญหาทางสาธารณสุขที่สำคัญมากของประเทศไทย ทางทีมผู้วิจัยเชื่อว่า cancer metabolism จะเป็นส่วนที่มีบทบาทในการศึกษาในเชิงการป้องกันการเกิดโรคมะเร็ง ซึ่งขณะนี้โรคมะเร็งเป็นสาเหตุการตายลำดับที่หนึ่งของประชากรไทยอีกด้วย ดังนั้นจึงต้องพัฒนาการวิจัยเพื่อที่จะแก้ปัญหาสาธารณสุขที่สำคัญของประเทศไทยและของโลก