การศึกษาเภสัชพันธุศาสตร์และเภสัชจลนศาสตร์ของกรดมัยโคฟีโนลิคและแมทาบอไลท์ (ระยะที่ 2)

Abstract

กรดมัยโคฟีโนลิค (Mycophenolic acid, MPA) เป็นยากดภูมิคุ้มกันที่ใช้ในการป้องกันการต่อต้านการปลูกถ่ายอวัยวะและอยู่ระหว่างการศึกษาประสิทธิผลของยาต่อการต้านมะเร็งกระดูกออสทิโอซาร์โคมา อย่างไรก็ตาม พบว่า ผู้ที่ได้รับยาชนิดนี้แต่ละคนมีค่าเภสัชจลนศาสตร์ที่แปรปรวนอย่างมาก ทีมวิจัยจึงได้ทำการวิเคราะห์ความหลากหลายทางพันธุกรรมในผู้ป่วยมะเร็งกระดูกออสทิโอซาร์โคมา จำนวน 15 ราย ที่ได้รับยามัยโคฟีโนเลตโมเฟทิล (Mycophenolate mofetil, MMF) ซึ่งเป็น Prodrug ของ MPA โดยเทคนิค Whole Exome Sequencing ซึ่งทีมวิจัยพบความแตกต่างทางพันธุกรรม (variants) จำนวน 48 variants จาก 15 ยีน ที่เกี่ยวข้องกับแมทาบอลิซึมของ MPA และแมทาบอไลท์ของ MPA (MPAG) ในผู้ป่วยมะเร็งกระดูกออสทิโอซาร์โคมา โดยพบว่า variants ที่มีความสัมพันธ์กับค่าเภสัชจลนศาสตร์ของ MPA หลังได้รับ MMF แบบ single dose อย่างมีนัยสำคัญ มีจำนวน 3 variants ได้แก่ SLCO1B3 (rs4149117, T>G), SLCO1B1 (rs2306283, A>G) และ ABCG2 (rs2231142, G>T) และหลังได้รับ MMF แบบ multiple doses ณ steady state อย่างมีนัยสำคัญ มีจำนวน 5 variants ได้แก่ SLCO2B1 (rs2306168, C>T), ABCG2 (rs2231137, C>T), UGT1A8 (rs3755323, T>C), UGT1A8 (rs3755321, T>C) และ UGT1A8 (rs4148323, G>A) ซึ่ง variants ทั้งหมดเป็นการเปลี่ยนแปลงของเบสชนิด missense mutation นอกจากนี้ ทีมวิจัยได้ทำการสร้างแบบจำลองทางเภสัชจลนศาสตร์ประชากรในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งกระดูกออสทีโอซาร์โคมาและอาสาสมัครสุขภาพดีชาวไทย ซึ่งได้นำปัจจัยด้านพันธุกรรมมาวิเคราะห์ร่วมด้วย พบว่า เภสัชจลนศาสตร์ของยา MPA ในทั้ง 2 กลุ่มประชากรสามารถอธิบายได้ด้วยแบบจำลองเภสัชจลนศาสตร์แบบ 2 ห้อง (two-compartment model) ที่มีการขจัดยาแบบ 1st order และการเพิ่ม absorption lag time ในแบบจำลอง สำหรับการดูดซึมยาเมื่อได้รับยามัยโคฟีโนเลตโมเฟทิลแบบ multiple doses (steady state) สามารถลดค่า objective function value ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติและจากผลการศึกษาโดยเภสัชจลนศาสตร์ประชากรแสดงให้เห็นว่า ค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของ MPA มีความแตกต่างกันระหว่างผู้ป่วยมะเร็งกระดูกออสทีโอซาร์โคมาและอาสาสมัครสุขภาพดี โดยในผู้ป่วยมะเร็งกระดูกออสทีโอซาร์โคมา มี CL/F และ Vc/F ของ MPA ที่ต่ำกว่าเมื่อเทียบกับอาสาสมัครสุขภาพดีและในผู้ป่วยมะเร็งกระดูกออสทีโอซาร์โคมาเองยังพบว่า ค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของ MPA มีความแตกต่างกันระหว่างหลังได้รับยา MMF แบบ single dose และ multiple doses (steady state) โดยหลังได้รับยา MMF แบบ single dose จะมีค่า CL/F และ Vc/F ของ MPA ที่สูงกว่าหลังได้รับยา MMF แบบ multiple doses (steady state) ประมาณ 2 เท่า และ 1.4 เท่า ตามลำดับ