เภสัชพันธุศาสตร์ของการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยาที่เป็นสาเหตุหลักในประเทศไทย (ปีที่ 2)

Abstract

อาการไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยา (Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions, SCARs) จัดเป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่มักไม่สัมพันธ์กับฤทธิ์หรือขนาดยา ซึ่งมีอันตรายรุนแรงถึงแก่ชีวิตได้ โดยยาที่เป็นปัญหาสำคัญอันดับต้นๆ ของประเทศที่ทำให้เกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรง ได้แก่ ยากันชัก ยาลดกรดยูริก ยาต้านจุลชีพและยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ จากรายงานการวิจัยที่ผ่านมา พบว่า ลักษณะทางพันธุกรรมของยีนในกลุ่ม Human Leukocyte Antigen (HLA) ยีนที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมยาหรือยีนที่ควบคุมการสังเคราะห์ T-Cell Receptor อาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรง การศึกษาครั้งนี้จึงมุ่งเน้นศึกษาปัจจัยทางพันธุกรรม โดยขั้นตอนที่ 1 คือ การถอดรหัสพันธุกรรมทั้งจีโนม (Whole Genome Sequencing) ของโครงการ Genomics Thailand ร่วมกับขั้นตอนที่ 2 การศึกษาวิเคราะห์เพื่อยืนยันความสัมพันธ์ของตัวบ่งชี้ทางพันธุกรรมที่เป็นเป้าหมาย พร้อมทั้งศึกษาปัจจัยทางคลินิกต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรง โดยในแผนงานปีที่ 2 นี้ เน้นศึกษาในกลุ่มผู้ป่วยที่เกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยาต้านจุลชีพ ประกอบด้วยยา Co-Trimoxazole และยากลุ่ม Beta-Lactam Antibiotics และยากลุ่มการต้านอักเสบที่ไม่ใช่ยาสเตียรอยด์ (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs) ผลการดำเนินงานวิจัยประกอบด้วย โครงการวิจัยขั้นตอนที่ 1 Whole Genome Study (WGS) มีจำนวนผู้ป่วยแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงรายใหม่ เข้าร่วมจำนวน 50 ราย ทางคณะผู้วิจัยได้ทำการส่งตัวอย่างเลือดให้โครงการ Genomics Thailand เพื่อนำไปสกัด gDNA รวมถึงนำส่ง Consent Form และข้อมูลทางคลินิกของผู้ป่วยเรียบร้อยเเล้ว ซึ่งขณะนี้ ผู้วิจัยได้รับผลข้อมูลรหัสพันธุกรรมทั้งจีโนมมาจากโครงการ Genomics Thailand บางส่วน คิดเป็นประมาณร้อยละ 30 ของตัวอย่างทั้งหมดและได้วิเคราะห์ผลโดยเน้นในยีนในกลุ่ม HLA โดยผลการศึกษาได้แสดงผลของ HLA Alleles ที่มีความชุกที่พบในผู้ป่วยการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยากลุ่มต่างๆ ข้อมูลดังกล่าวได้ถูกนำมาใช้เป็นแนวทางในการทำการศึกษาในขั้นตอนที่ 2 ซึ่งคณะผู้วิจัยได้ศึกษาความหลากหลายทางพันธุกรรมของยีนกลุ่ม HLA และยีนที่เกี่ยวกับการเมแทบอลิซึมของยาที่คาดว่าจะสัมพันธ์กับการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังชนิดรุนแรงที่เกิดจากยาต้านจุลชีพ ประกอบด้วย ยา Co-Trimoxazole และยากลุ่ม Beta-Lactam Antibiotics และยากลุ่ม NSAIDs ซึ่งคณะผู้วิจัยมีคลังตัวอย่างของผู้ป่วยแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงที่อยู่ในโครงการวิจัยกับกลุ่มวิจัยเภสัชพันธุศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น อยู่แล้ว ในกลุ่มที่แพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยา Co-Trimoxazole ผลการศึกษาพบว่า ยีน HLA-B*13:01 มีความสัมพันธ์กับการเกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรง โดยเฉพาะการแพ้ยาแบบ DRESS อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ และยีน HLA-C*08:01 มีความสัมพันธ์กับการเกิดแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงแบบ SJS/TEN ในขณะที่ความหลากหลายทางพันธุกรรมของยีนกลุ่มที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมของยา ประกอบด้วย CYP2C9, NAT2, GCLC, GSTT1, GSTM1 และ GSTP1 ไม่สัมพันธ์กับการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยา Co-Trimoxazole ในประชากรไทย สำหรับกลุ่มที่แพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยากลุ่ม Beta-Lactam Antibiotics ผลการศึกษา พบว่า ยีน HLA จำนวน 6 อัลลีล สัมพันธ์กับการเกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงชนิดจากยากลุ่ม Beta-Lactam Antibiotics ซึ่งประกอบด้วย HLA-A*01:01, HLA-B*50:01, HLA-C*06:02, HLA-DRB1*15:01, HLA-DQA1*03:01 และ HLA-DQB1*03:02 โดยพบว่า ผู้ป่วยที่มียีน HLA-B*50:01 มีความเสี่ยงสูงที่สุด ในทางกลับกันผู้ป่วยที่มียีน HLA-A*02:07 อาจจะสามารถป้องกันการเกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงชนิดจากยากลุ่ม Beta-Lactam Antibiotics ได้ ในส่วนการศึกษาปัจจัยทางพันธุกรรมที่มีผลต่อการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยา กลุ่ม NSAIDs พบว่า ยีน HLA-B*56:01 และ HLA-DQA1*01:02 มีสัมพันธ์กับการเกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงชนิดจากยากลุ่ม NSAIDs ในทางกลับกันผู้ป่วยที่มียีน HLA-DRB1*15:02 อาจจะสามารถป้องกันการเกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงชนิดจากยากลุ่ม NSAIDs ได้