โรคหายาก โรควินิจฉัยไม่ได้ ความพิการและโรคพันธุกรรม: การพัฒนาระบบการวินิจฉัยและการจัดการงานวิจัย (ปีที่ 2)

Abstract

ผู้ป่วยโรคหายาก โรควินิจฉัยไม่ได้ พิการและโรคพันธุกรรม ที่มีกว่าร้อยละ 5 ของประชากร ผู้ป่วยแต่ละคน ต้องการทรัพยากรจำนวนมากในการดูแลรักษา ส่งผลกระทบทางสุขภาพทั้งกายและใจ เศรษฐกิจและสังคมอย่างมาก ทั้งในระดับปัจเจก ครอบครัว ชุมชนและประเทศชาติ โรคกลุ่มนี้ร้อยละ 80 มีปัจจัยทางพันธุกรรมเกี่ยวข้อง โดยในปัจจุบันมีเทคโนโลยีการถอดลำดับสารพันธุกรรมที่มีประสิทธิภาพ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเทคโนโลยี next generation sequencing (NGS) ที่สามารถตรวจวิเคราะห์ลำดับเบสทั้งหมดของมนุษย์จำนวน 3 พันล้านเบสได้ในเวลาอันรวดเร็ว การพบการกลายพันธุ์ที่เป็นสาเหตุ เป็นการให้การวินิจฉัยที่แน่ชัด (definite diagnosis) ซึ่งจะทำให้แนวทางการดูแลผู้ป่วยแม่นยำ (personalized and precision medicine) และสามารถให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์ (genetic counselling) ตลอดจนแนวทางในการลดการเกิดความพิการซ้ำในครอบครัวที่แม่นยำและจำเพาะกับครอบครัวหนึ่ง ๆ ได้ เช่น การวินิจฉัยก่อนคลอด (prenatal diagnosis) ด้วยวิธีการทางอณูพันธุศาสตร์ (molecular genetics) อย่างไรก็ตาม การหาลำดับสารพันธุกรรมและการแปลผลยังมีความซับซ้อน ต้องการทั้ง 1) เครื่องมือ (sequencer) ราคาแพง และผู้ใช้ต้องมีความรู้ ความชำนาญ 2) คอมพิวเตอร์ที่มีความสามารถในการประมวลผลข้อมูลจำนวนมาก (high performance computer; HPC) 3) ฐานข้อมูลจีโนมของคนไทย และ 4) บุคลากรทางด้านเวชพันธุศาสตร์ ด้านคอมพิวเตอร์ ด้านการเขียนโปรแกรม ด้านการวิเคราะห์ข้อมูล (bioinformaticians) คณะผู้วิจัยจึงจัดให้มีโครงการนี้ขึ้นเพื่อสร้างและพัฒนาระบบ แนวทางและเครือข่ายซึ่งจะเป็นต้นแบบในการวินิจฉัย ดูแลรักษา ส่งต่อและการวิจัยโรคพันธุกรรม โรคหายาก โรคที่วินิจฉัยไม่ได้และผู้ป่วยพิการแต่กำเนิด และจะเป็นเครือข่ายที่เชื่อมโยงทั่วทุกภาคของประเทศ คณะผู้วิจัยจัดให้มีเครือข่ายโรคหายากและวินิจฉัยไม่ได้ (Thailand – Rare and Undiagnosed Diseases; T-RUN) ซึ่งมีผู้เข้าร่วมประชุมจากโรงเรียนแพทย์ที่เป็นแกน 9 แห่ง และจากโรงพยาบาลที่สนใจเข้าร่วมด้วยรวม 24 แห่ง และมีทีมจากสถาบันวิจัยระบบสาธารณสุข (สวรส.) กรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ และสำนักงานพัฒนาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีแห่งชาติ (สวทช.) ร่วมด้วย มีการประชุมทุกสองเดือน การร่วมมือนี้ ทำให้มีการส่งตัวอย่างไปที่กรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ จากกลุ่มโรควินิจฉัยยากและโรคที่แพทย์วินิจฉัยไม่ได้แล้ว รวม 8,725 ตัวอย่าง คิดเป็นร้อยละ 37.8 ของตัวอย่างทั้งหมดที่ส่งเข้าในโครงการจีโนมิกส์ประเทศไทย นอกจากนี้ ในด้านการพัฒนาโปรแกรม ทีมวิจัยได้ร่วมกับ สวทช. พัฒนาแพลตฟอร์มเพื่อบริหารจัดการตัวอย่างภายใต้โครงการ ทั้ง 1) ระบบ enrollment 2) ระบบเก็บข้อมูล phenotype โดยใช้โปรแกรม Phenotips และ 3) ระบบการวิเคราะห์หา pathogenic variants หรือ V@PP ในด้านการวิจัยเพื่อองค์ความรู้ใหม่ที่เป็นต้นแบบ ทีมวิจัยได้รับและดำเนินการทำ rapid exome sequencing ไปแล้ว 200 ราย สามารถวิเคราะห์ exome/genome sequencing ได้แล้วเสร็จ และให้คำปรึกษาแนะทำทางพันธุศาสตร์ไปแล้ว 180 ครอบครัว มีผลงานตีพิมพ์ในวารสารวิชาการระดับนานาชาติ 20 เรื่อง โดยมีข้อมูลสำคัญ ดังนี้ 1) เซลล์ต้นกำเนิดของฟันบนและฟันล่าง แสดงออกยีนคนละกลุ่มกัน 2) พบลักษณะทางคลินิกใหม่ของ Cleidocranial dysplasia และ variant ใหม่ของยีน RUNX2 3) พบ variants ใหม่ของยีน BMP1, CRTAP, SERPINF1 ที่ทำให้เกิดโรค osteogenesis imperfecta 4) ปัจจัยทางพันธุกรรมของผู้ป่วยที่เกี่ยวข้องกับอาการรุนแรงจาก Covid-19 5) พบยีนที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อและความรุนแรงของโรค Covid-19 ในคนเชื้อชาติไทยและเชื้อชาติอื่น ๆ 6) พบความสัมพันธ์ของการเสียชีวิตกะทันหันหลังฉีดวัคซีน covid-19 กับ variants ในยีน SCN5A ที่ทำให้เกิดโรคไหลตาย 7) สามารถทำการตรวจก่อนการฝังตัวเพื่อการตรวจหาการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิด Marfan syndrome 8) พบว่าการกลายพันธุ์ในยีน SMAD6 และ SMARCA4 ทำให้เกิด coarctation of aorta ที่รุนแรง 9) พบยีน LILRB1 เป็นยีนก่อโรคใหม่ ทำให้เกิดโรคภูมิคุ้มกันต่อตนเอง 10) พบ genetic variants ใหม่ในยีน NEUROG3 ทำให้เกิดอาการทางไตซึ่งเป็นอาการใหม่ที่ไม่มีรายงานมาก่อน 11) พบยีน TIGIT เป็นยีนก่อโรคใหม่ ทำให้ผู้ป่วย covid ที่มีอาการรุนแรง 12) พบว่าการตรวจผู้ป่วยโรคลมชักที่ดื้อต่อยากันชักในทารก ด้วย exome และ genome ทำให้ได้การวินิจฉัยในระดับโมเลกุลและนำมาซึ่งการรักษาที่ตรงเหตุ 13) พบ variant ใหม่ในยีน STAT6 ซึ่งเป็น gain-of-function ที่สัมพันธ์กับ early-onset allergies 14) พบว่าการมี rare deleterious variant ใน SARS-CoV-2 sensor toll-like receptor TLR7 บน chromosome X มีความสัมพันธ์กับการเพิ่มความรุนแรงของโรคถึง 5.3 เท่า 15) พบ variants ใหม่ของยีน CNNM4 และพบลักษณะทางคลินิกใหม่ของ Jalili syndrome 16) พบ variants ใหม่ของยีน ACBD6 และพบลักษณะทางคลินิกใหม่เพิ่มเติมของ ACBD6-associated NDDs. 17) พบตำแหน่งการกลายพันธุ์ใหม่ที่ยังไม่เคยมีการรายงานมาก่อนในยีน COL4A4 และ MAFB ในผู้ป่วยชาวไทยที่เป็นโรค focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) จากการใช้เทคโนโลยีการหาลำดับเบส ทั้งหมดในเอ็กซอน 18) พบตำแหน่งการกลายพันธุ์ใหม่ที่ยังไม่เคยมีการรายงานมาก่อนในยีน FAM20A และเป็นครั้งแรกที่พบความบกพร่องในส่วนประกอบของแร่ธาตุและคุณสมบัติทางกายภาพของฟันจากผู้ป่วยโรค amelogenesis imperfecta ชนิด IG 19) พบว่า exome sequencing มีประสิทธิภาพในการหา genetic variants ในผู้ป่วยเด็กไทยเพื่อนำไปวินิจฉัยโรค congenital myopathies และ muscular dystrophy ซึ่งมีฟีโนไทป์ที่ทับซ้อนกัน นำไปสู่การรักษาที่แม่นยำ รวมถึงให้การปรึกษาทางพันธุกรรมที่เหมาะสม 20) พบ genetic variants ในยีน KCNQ2 และทำการศึกษากลไกทางพยาธิวิทยาของ 2 variants ใหม่ p.(N258K) และ p.(G279D) พบว่ามีการสูญเสียหน้าที่ ซึ่งนำไปสู่การกลายพันธุ์ที่หลากหลายในโรคลมชัก