บทคัดย่อ
ผู้ป่วยผื่นแพ้ยาชนิดรุนแรง จำนวน 195 ราย ได้รับการคัดเลือกให้เข้าร่วมในการวิจัยนี้ ผลการศึกษาพบว่าผื่นแพ้ยาชนิด Steven-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN) และ drug reaction with eosinophilia and systemic symptom (DRESS) มีสาเหตุจากกลุ่มยาที่คล้ายคลึงกัน ซึ่งแตกต่างจากผื่นแพ้ยาชนิด acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) ผื่นชนิด SJS/TEN, ผู้ป่วยสูงอายุ, อัตราส่วน neutrophil/lymphocyte ratio (NLR) ที่สูงและการติดเชื้อรุนแรง เป็นปัจจัยสำคัญที่เพิ่มอัตราการเสียชีวิตในโรงพยาบาล จึงควรมีการศึกษายืนยันในกลุ่มประชากรขนาดใหญ่ว่าการใช้ NLR มีประโยชน์ช่วยพยากรณ์การเสียชีวิตในผื่นแพ้ยาชนิดรุนแรงจริงหรือไม่ การตรวจวัดจำนวนของ drug-induced IFN-gamma (IFN-γ), granzyme B และ IL-22 releasing cells ช่วยวินิจฉัยยืนยันชนิดของยาที่เป็นสาเหตุของอาการแพ้ได้ถึงร้อยละ 77.80 ของผู้ป่วยทั้งหมด ในขณะที่การเติม α-GalCer ในหลอดทดลองช่วยเพิ่มจำนวนของ drug-induced IFN-γ releasing cells ให้สูงขึ้นได้อย่างมีนัยสำคัญ อย่างไรก็ตามควรมีการวิจัยเพื่อสรุปหาวิธีทางห้องปฏิบัติการที่เหมาะสมในการวินิจฉัยสาเหตุของผื่นแพ้ยาชนิดรุนแรงและมีความคุ้มค่าในทางเวชปฏิบัติต่อไป แม้ว่า SJS/TEN และ DRESS จะเกิดจากกลุ่มยาที่คล้ายคลึงกัน อาการแสดงทางคลินิกและการพยากรณ์โรคในระยะยาวกลับมีความแตกต่างกันอย่างชัดเจน ผลการศึกษานี้ชี้ให้เห็นว่าการตายของเซลล์ผิวหนังใน SJS/TEN ส่วนหนึ่งเกิดจาก drug-specific exosomes ที่หลั่งออกมาจากเซลล์เม็ดเลือดขาวหลังการกระตุ้นด้วยยาที่แพ้ในผู้ป่วย SJS/TEN แต่ไม่ใช่ในผู้ป่วย DRESS โดยพบว่ามีความแตกต่างของ exosomal microsomal RNAs 5 ชนิด (miRNA-486-5p, miRNA-183-5p, miRNA-96-5p, miRNA-132-3p และ miRNA4488) อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างผู้ป่วยแพ้ยาชนิด SJS/TEN และ DRESS จากการตรวจยืนยันด้วยวิธี microRNA sequencing พบว่า exosomal miRNAs เหล่านี้มีบทบาทการควบคุมการตายของเซลล์ผิวหนังในผื่น SJS/TEN และอาจนำการใช้ exosome inhibitors เพื่อยับยั้งการดำเนินโรคของ SJS/TEN จึงควรได้รับการศึกษาต่อไป นอกจากนั้นแล้วการวิจัยนี้พบความแตกต่างกันของ regulatory T cells (Treg) ระหว่างผู้ป่วยผื่นแพ้ยาชนิด SJS/TEN และ DRESS โดยพบว่าในขณะที่ Tregs ในผู้ป่วย DRESS ถูกกระตุ้นให้มีการทำงานเพิ่มขึ้นในช่วงที่เกิดผื่นแพ้ยาเฉียบพลัน (acute drug allergic phase) หน้าที่ของ Tregs ในการควบคุมและยับยั้งการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันกลับเสื่อมสภาพลงในผู้ป่วย DRESS เมื่อเทียบกับผู้ป่วย SJS/TEN เมื่อติดตามในระยะยาว (recovery phase) ผลการวิเคราะห์เปรียบเทียบ Treg mRNA profiles ในช่วงที่เกิดผื่นแพ้ยาเฉียบพลันแสดงให้เห็นว่ายีนที่เกี่ยวข้องกับ genes regulating T cell differentiation และยีนที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการสร้าง interleukin-10 มีการแสดงออกที่ลดลงในผู้ป่วย DRESS กลุ่มที่เกิด autommune consequences ขึ้นภายหลังจากการตรวจเลือดที่เก็บในระยะผื่นแพ้เฉียบพลัน เมื่อเทียบกับประชากรปกติจึงมีความเป็นไปได้ที่จะใช้ลักษณะทางพันธุกรรมดังกล่าวมาช่วยทำนายว่าผู้ป่วย DRESS รายใดจะเกิดภาวะภูมิแพ้เนื้อเยื่อตนเองเป็นภาวะแทรกซ้อนในระยะยาว
บทคัดย่อ
One-hundred-five patients diagnosed with drug-induced severe cutaneous adverse reactions (SCARs) were recruited for this study. The results demonstrated that Steven-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN) and drug reaction with eosinophilia and systemic symptom (DRESS) were caused by similar culprit drug groups, which were different from acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP). SJS/TEN phenotype, advanced age, high neutrophil/lymphocyte ratio (NLR) and systemic infections independently increased the risk of in-hospital mortality. The application of NLR to predict mortality in SCARs should be reconfirmed in a large-scale study. The combined measurement of drug-induced IFN-gamma (IFN-γ), granzyme B and IL-22 releasing cells could confirm the causative drugs in 77.8% of SCAR subjects, while α-GalCer supplementation significantly increased the frequencies of drug-induced IFN-γ releasing cells. The appropriate in vitro test panel yields optimal diagnostic values, and cost-effectiveness should be determined. Although SJS/TEN and DRESS are caused by similar drug groups, clinical manifestations and long-term prognosis are clearly different. Our study suggested that keratinocyte death observed in SJS/TEN was partly due to drug-specific exosomes released from peripheral blood mononuclear cells upon stimulation with the culprit drugs in SJS/TEN, but not in DRESS. Five exosomal microsomal RNAs (miRNA-486-5p, miRNA-183-5p, miRNA-96-5p, miRNA-132-3p and miRNA4488) were confirmed statistically different between SJS/TEN and DRESS by microRNA sequencing. The regulatory roles of these exosomal miRNAs on keratinocyte death in SJS/TEN and might be used as the therapeutic roles of exosome inhibitors to prevent SJS/TEN progression warrant further study. The different fates of regulatory T cells (Treg) were observed between SJS/TEN and DRESS patients. While Treg functions in DRESS were stimulated during the acute drug allergic phase, the regulatory/suppressive functions of Tregs in DRESS were subsequently diminished compared to SJS/TEN when followed up during the recovery phase. According to the comparative analyses of Treg mRNA profiles during the acute drug allergic phase, genes regulating T cell differentiation and genes regulating interleukin-10 production were found downregulated in DRESS patients who developed autoimmune consequences compared to healthy individuals and might be used as prognostic factors for long-term complications in DRESS subjects.
