บทคัดย่อ
การดูแลรักษาโรคผู้ป่วยโควิค-19 มีการเปลี่ยนแปลงตลอดเวลา เนื่องจากมีความจำกัดของทรัพยากรและความรู้ ในช่วงแรกของการระบาด หนึ่งในทางเลือกของกระบวนการรักษาผู้ป่วย คือ ความพยายามรักษาอาการและลดจำนวนเชื้อ เพื่อไม่ให้เกิดความรุนแรงหรือการแพร่ของโรค โดยการเสริมภูมิคุ้มกันหลากหลายวิธีและการให้ยารักษาสมุนไพรฟ้าทะลายโจร มีสารสำคัญที่ชื่อว่า Andrographolide (AG) โดยมีขนาดของสารสกัด Extract ที่แนะนำให้ใช้คือ 180 มิลลิกรัมต่อวัน แบ่งให้วันละ 3 ครั้ง เป็นเวลา 5 วัน โดยสาร AG มีงานวิจัยในหลอดทดลอง พบว่า มีฤทธิ์ยับยั้งการแบ่งตัวของไวรัส SARS-CoV-2 ในระยะท้ายของวงชีวิตไวรัส (virus life cycle) นอกจากนี้ ยังมีรายงานว่าสารแอนโดรกราโฟไลด์สามารถยับยั้งที่ Spike protein, เอนไซม์ Angiotensin Converting 2 (ACE2), PLpro และ 3CLpro ซึ่งเป็นที่มาของการศึกษาว่า AG สามารถลดภาวะปอดอับเสบ หรือจำนวนการแบ่งตัวของเชื้อได้จริงหรือไม่ โดยงานวิจัยนี้ดำเนินการแบบ Double-blinded Randomized-Controlled Trial โดยการเปรียบเทียบระหว่าง AG และยาหลอก (Placebo, PB) ในกลุ่มผู้ป่วยที่ไม่มีอาการ หรือมีอาการเล็กน้อย ภายใต้การควบคุมคุณภาพของงานวิจัย Data-Safety Monitoring Board (DSMB) งานวิจัยนี้ทำในหลายสถานบริการในเขตสุขภาพที่ 4 โดยมีอาสาสมัครเข้าร่วมวิจัยทั้งสิ้นจำนวน 394 คน อยู่ในการรักษามาตรฐานร่วมกับยาหลอก (PB) จำนวน 200 ราย และการรักษาด้วยสารสกัดฟ้าทะลายโจร (AG) ทั้งสิ้นจำนวน 194 ราย เป็นชาย ร้อยละ 38 ค่ามัธยฐานของอายุ ประมาณ 35 ปี และการได้รับวัคซีนของทั้งสองกลุ่มไม่แตกต่างกัน แต่พบว่ามีการได้รับยาช่วยการนอนหลับในกลุ่มที่ได้รับ AG สูงกว่าอีกกลุ่มอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p=0.038) ประสิทธิศักย์ของยาฟ้าทะลายโจร ถูกประเมินด้วยการวัดผลทางคลินิก ดังต่อไปนี้ 1. พบอุบัติการณ์การเกิดปอดบวมเท่ากับร้อยละ 0.51 มีช่วงความเชื่อมั่นร้อยละ 95 เท่ากับ ร้อยละ 0.06 ถึง 1.82 โดย PB มีอุบัติการณ์ร้อยละ 0.50 และ AG ร้อยละ 0.52 ซึ่งไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ 2. ไม่พบความแตกต่างของอาการต่างๆ ที่เกิดจากการติดเชื้อไวรัส SARS-CoV-2 ระหว่างกลุ่มที่ได้รับ PB และ AG ได้แก่ a. ร้อยละของผู้ป่วยไม่มีอาการภายหลังจากรักษาในแต่ละวันไม่มีความแตกต่างกัน (วันที่ 10 ร้อยละ PB ร้อยละ 86 vs AG ร้อยละ 89, p=0.133) b. วันที่ปริมาณออกซิเจนในเลือดลดลงจนต่ำกว่า 96 96% ไม่แตกต่างกัน ใน Kaplan-Meier survival analysis เช่นเดียวกับ ระดับที่สูงขึ้นตามลำดับ (Log-rank p=0.471) 3. ไม่พบความแตกต่างของการลดปริมาณเชื้อไวรัส SARS-CoV-2 ที่ลดลงระหว่างกลุ่มที่ได้รับ AG และ PB a. ร้อยละของเชื้อที่ลดลงในวันที่ 5 และวันที่ 10 หลังเริ่มต้นการวินิจฉัยและรักษา โดยลดลงจากวันแรกประมาณ 10 4 copies/ml มาเป็นประมาณ 10 2 copies/ml ในวันที่ 5 และประมาณ 10 copies/ml ในวันที่ 10 เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้รับ AG โดยไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ p=0.624 และ p=0.685 ในวันที่ 5 และ 10 ตามลำดับ b. ร้อยละของกลุ่มตัวอย่างที่มีปริมาณเชื้อเหลือน้อยกว่าร้อยละ 35 ในวันที่ 5 ร้อยละ 85 เทียบกับร้อยละ 86 ในวันที่ 5 5, p=1.000 และร้อยละ 91 เทียบกับร้อยละ 97 ในวันที่ 10 10, p=0.175 c. ร้อยละของกลุ่มตัวอย่างที่ตรวจไม่พบเชื้อในในวันที่ 5 และวันที่ 10 หลังเริ่มต้นการวินิจฉัยและรักษา ร้อยละ 41 เทียบกับร้อยละ 37 ในวันที่ 5 5, p=0.624 และร้อยละ 87 เทียบกับ ร้อยละ 90 ในวันที่ 10 10, p=0.685 ภาวะแทรกซ้อนจากการรักษาถือเป็นอีกประเด็นที่ต้องติดตามในการดูแลผู้ป่วย โดยมีการติดตามผลกระทบต่อร่างกายในหลายประเด็นดังต่อไปนี้ 1. ผลตรวจการทำงานของตับ พบประเด็นที่น่าสนใจดังต่อไปนี้ a. ระดับเอนไซม์ Aspartate transferase (AST) มีค่ามากขึ้นกว่าเดิมในกลุ่มที่ได้รับ AG โดยแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ โดยค่ามัธยฐานของ AST ในวันที่ 10 เท่ากับ PB: 19 IU/L vs AG: 22.5 IU/L, p=<0.001 แต่ไม่แตกต่างกันในกรณีที่มากกว่า 3 เท่าของ upper normal limit b. ระดับเอนไซม์ Alanine transferase (ALT) มีค่ามากขึ้นกว่าเดิมในกลุ่มที่ได้รับ AG มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ โดยค่ามัธยฐานของ ALT ในวันที่ 5 มีค่ามัธยฐาน 20 IU/L เทียบกับ 24 IU/L, p=0.041 และในวันที่ 10 มีค่ามัธยฐาน 22 IU/L เทียบกับ 27.5 IU/L, p=<0.001 และความผิดปกติดังกล่าวมีค่าปกติสูงสุดมากกว่า 3 เท่า ในวันที่ 10 โดยพบร้อยละ 1 ใน PB เทียบกับร้อยละ 4 ใน AG, p=0.03 c. ผลตรวจการทำงานของไต (Estimated Glomerular Filtration Rate: eGFR) พบความแตกต่างของ PB และ AG โดยบังเอิญ ตั้งแต่วันแรก 105 cc/min vs. 110 cc/min, p=0.017 ในวันแรก 110 cc/min vs. 116 cc/min, p=0.002 ในวันที่ 5 และ 111 cc/min vs. 117 cc/min, p=0.010 ในวันที่ 10 ทำให้ผลที่ตามมา มีความแตกต่างกันโดยตลอด แต่อย่างไรก็ตามพบว่า ค่าการทำงานของไตดีขึ้นทั้งคู่ 2. ผลตรวจโพแทสเซียมในเลือดไม่พบความแตกต่างของ PB และ AG ในวันแรกที่เข้ารับการรักษา (PB: 3.9 AG: 3.8 mmol/L, p=0.218) วันที่ 5 PB: 3.3.8 vs. AG: 3.8 mmol/L, p=0.895 ในวันที่ 10 จากปัญหาที่เกิดขึ้นจากการใช้สารสกัด AG ยังไม่พบประสิทธิภาพทางคลินิก และทางห้องปฏิบัติการที่เด่นชัด แต่พบโอกาสที่ทำให้เกิดตับอักเสบจากขนาดที่ให้ในปัจจุบันทางกรรมการ Data Safety Monitoring Board จึงตัดสินใจยุติการศึกษา โดยอาศัยผลการศึกษาเบื้องต้น (Preliminary result) เพื่อความปลอดภัยของผู้ป่วย งานวิจัยนี้จึงสรุปได้ว่าจากขนาดของตัวอย่างที่มีจะพบว่าการใช้สารสกัดฟ้าทะลายโจรยังไม่พบความแตกต่างในการลดอัตราการเกิดโรคปอดอักเสบติดเชื้อ ยังไม่พบว่าสามารถลดอาการ ไม่สามารถลดปริมาณเชื้อได้แตกต่างจากการได้รับยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ แต่ในขณะเดียวกันพบว่าการได้รับสารสกัดฟ้าทะลายโจรในขนาด 180 มก./วัน จะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดตับอักเสบอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ทำให้เกิดข้อเสนอแนะเชิงนโยบาย โดยให้มีการสื่อสารในประเด็น ดังต่อไปนี้ 1. การใช้สารสกัดฟ้าทะลายโจรขนาด 180 มก.ต่อวัน ยังไม่มีผลในการเปลี่ยนแปลงทางคลินิกการลดจำนวนเชื้อและการลดอัตราการเกิดโรคปอดติดเชื้อจากเชื้อโควิค-19 อ้างอิงจากจำนวนตัวอย่างในปัจจุบัน 2. กรมการแพทย์แผนไทย ควรร่วมกับสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาให้มีการออกคำเตือนการใช้สมุนไพรว่าพบรายงานการเกิดตับอักเสบและข้อระมัดระวังในการใช้สมุนไพรฟ้าทะลายโจรร่วมกับยาที่มีการเมตาบอลิซึมผ่านตับ เช่น Warfarin เป็นต้น รวมถึงไม่แนะนำให้ใช้ในกลุ่มที่มีภาวะตับบกพร่องและหากจำเป็นต้องใช้ควรมีการติดตามการทำงานของตับอย่างต่อเนื่องและข้อเสนอแนะในการทำการศึกษาเพิ่มเติมควรมีการดำเนินการใน 3 ประเด็น ได้แก่ ประเด็นที่น่าสนใจในการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับผลของฟ้าทะลายโจรในการติดเชื้อโควิค-19 คือ ผลของฟ้าทะลายโจรในรูปแบบการผลิตที่แตกต่างกัน เช่น สารสกัดหรือผงต่อการติดเชื้อโควิค-19 ที่ทำให้เกิดความรุนแรงของโรคที่แตกต่างจากช่วงของการศึกษานี้ ตลอดจากผลกระทบที่เกิดจากการใช้สารสกัดฟ้าทะลายโจรในเรื่องของโอกาสพบตับอักเสบ เนื่องจากการศึกษานี้ ไม่ได้พิจารณาขนาดตัวอย่างสำหรับการลดปริมาณเชื้อไวรัสหรือผลต่อการทำงานของตับ เพราะฉะนั้นประเด็นที่สำคัญอย่างยิ่งที่ควรจะทำให้ชัดเจนต่อไปคือ 1. Drug-Dose related effect หาปริมาณยาที่เหมาะสมในการใช้งาน และผลต่อการทำงานของตับ 2. Contraindication ที่ควรแนะนำประชาชนในการเลือกใช้ผลิตภัณฑ์ และ 3. โอกาสในการใช้ยาฟ้าทะลายโจรในกลุ่มโรคอื่น
บทคัดย่อ
The treatment and care process for COVID-19 disease has continually evolved since our knowledge and understanding have been expanded. The main goal of treatment was decreasing the viral replication activities to limit the number of viruses, aiming to reduce the magnitude of clinical symptoms. Multiple techniques, such as vaccines and medication, could achieve this goal. Andrographolide extract was prepared with active ingredients of 180 mg andrographolide for COVID-19 treatment with a regimen of three times a day for five consecutive days. The AG was claimed to be used in-vitro to inhibit SARS-CoV-2 viral replication through the virus life-cycle and also inhibit Spike protein, Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2), PLpro and 3CLpro. As a result, this study plans to prove AG’s efficacy in COVID-19 treatment in vitro by performing Double-blinded Randomized-Controlled Trial under the robust quality control of quality by Data-Safety Monitoring Board (DSMB), approved by ethical committee from Department of Thai Alternative Medicine, Ministry of Public Health project number 11-2564, RCT registration number was TCTR20211224002 from www.thaiclinicaltrials.org and granted budget by Health System Research Institute (Thailand). This study was conducted in a multicenter health facility throughout the Health Region 4 of Thailand. We enrolled 396 people, of which 201 were assigned to receive standard treatment with a placebo (PB), and the rest received standard therapy with andrographolide (AG) add-on. The general characteristic of samples was males 38%, and the median age of samples was 35 years old, with indifferent vaccine history but significantly different rate of lorazepam taken in the AG group (p=0.038) The efficacy of AG was evaluated with multiple rubrics: 1. The incidence rate of pneumonia was 0.51% with 95%-CI 0.06% to 1.82%; PB was 0.50 % vs. AG 0.52% but no statistical significance. 2. We found an insignificance difference between AG and PB in clinical spectrums: a. Percentage of subjects who self-reported clinical resolved (on Day10 86% vs. 89%, p=0.133) b. Time of detection of low level of blood oxygenation (O2 sat less than 96%) (Kaplan-Meier; Log-rank test = 0.471) 3. We found no difference in terms of the ability to decrease SARS-CoV-2 viral load between PB and AG: a. Viral load decreased from 104 copies/ml baseline to 102 copies/ml on Day 5 and 10 copies/ml on Day 10 in both groups (p=0.624 and p=0.685) b. The percentage of samples that were presented with less than 35 percent of viral load when compared to baseline on Day 5 (PB 85% vs. AG 86%, p=1.000) and Day 10 (PB 91% vs. AG 97%, p=0.175) were found no different. c. The percentage of samples that were presented with no virus found on Day 5 (PB 41% vs. AG 37%, p=0.624) and Day 10 (PB 87% vs. AG 90%, p=0.685) showed insignificant changes after treatment. Moreover, this study aimed to monitor the side effects of AG during the regular COVID-19 routine treatment. We measured some adverse impact on AG treatment: 1. Liver function: a. The AG group showed a significant elevation level of Aspartate transferase (AST) on Day 10 (PB: 19 IU/L vs. AG: 22.5 IU/L, p=<0.001) but not statistically significantly different in case of three times the upper normal limit b. The AG group showed a significant elevation level of Alanine transferase (ALT) on Day 5 (PB: 20 IU/L vs AG 24 IU/L, p=0.041) and Day 10 (PB: 22 IU/L vs AG 27.5 IU/L, p=<0.001). Moreover, we found that enzyme elevation was over three times higher than the upper normal limit significantly (1% vs. 4%, p=0.03) 2. Kidney function by Estimated Glomerular Filtration Rate(eGFR): Due to the accidental finding of significant differences between PB and AG since baseline measurement until day 10; Day 0: 105 cc/min vs. 110 cc/min, p=0.017, Day 5: 110 cc/min vs. 116 cc/min, p=0.002 and Day10: 111 cc/min vs. 117 cc/min, p=0.010. By the way, both groups of samples showed gradual renal function improvement. 3. Potassium levels were found to be insignificant different through the course of treatment: Day 5 (PB: 3.9 mmol/L vs. AG: 3.8 mmol/L, p=0.218 and Day 10 (PB: 3.8 mmol/L vs. AG: 3.8 mmol/L, p=0.895) Based on AG’s adverse event finding versus the fact that no significant drug efficacy was found during the preliminary analysis, the DSMB has decided to discontinue the trial because the risk was higher than the benefit. In conclusion, AG extract was found to have no efficacy on pneumonia prevention, symptom reduction, and decreasing viral replication compared with placebo based on this number of samples but a significant risk of hepatitis. So, we recommend making public communication on these topics: 1. The 180 mg of AG extract daily showed no clinical effectiveness in pneumonia prevention, symptom reduction, and decreasing viral replication activity more than usual based on the limited number of samples. A vaccine was one of the most substantial pieces of evidence to prevent the clinical symptoms and pneumonia prevention. 2. The Department of Thai and Alternative Medicines and the Thai Food and Drug Administration should announce the warning that AG usage can produce significant levels of hepatitis. So, the physician should prescribe this herb with risk concerns, and close monitoring should be recommended. Avoid using this drug with other herbs or medicines metabolized by the liver, such as Warfarin. The following study could be done on three more issues: the Dose-Related effect of AG, contraindication of usage, and other diseases that benefit from AG extracts.
